Moleculaire mutaties als additionele leidraad voor de diagnose, prognose en behandeling van myeloproliferatieve aandoeningen

Samenvatting

Recentelijk zijn er verschillende moleculaire biomarkers ontdekt door middel van genexpressieanalyse en ‘next-generation sequencing’-technieken, die geas-socieerd zijn met myeloproliferatieve neoplasma’s (MPN’s) en acute myeloïde leukemie. Deze moleculaire mutaties hebben een verbetering aangebracht in de diagnostiek, maar ook in het voorspellen van de uitkomst van de behandeling van MPN-patiënten. De aanwezigheid van een JAK2-, MPL– of CALR-mutatie geeft aan dat de ziekte klonaal is, kan helpen bij de diagnose van het subtype MPN en wat de prognose is. Mutaties die aanwezig zijn in MPN’s kunnen worden ingedeeld in specifieke en non-specifieke afwijkingen. MPN-specifieke mutaties zijn exclusief aanwezig in de klassieke MPN-vormen en zijn de JAK2-, CALR– en MPL-mutaties. JAK2-V617F-mutaties worden bij bijna alle gevallen van polycythemia vera gezien en bij ruwweg de helft van de gevallen van essentiële trombocytopenie (ET) en primaire myelofibrose (PMF). Bij JAK2-negatieve patiënten met PMF en ET blijkt bij ongeveer 65% een mutatie in het CALR-gen te bestaan. Patiënten met alleen een CALR-mutatie hebben een goede prognose, terwijl patiënten die alle drie de mutaties missen een slechte prognose hebben. De ontdekking van de JAK2-mutatie heeft ertoe geleid dat MPN-patiënten kunnen worden behandeld met een JAK2-remmer. Non-klassieke mutaties zijn onder andere mutaties die epigenetische veranderingen veroorzaken, zoals mutaties in ASXL1, TET2, EZH2, IDH1, IDH2 en DNMT3A, mutaties in genen die splitsing van ‘pre-messenger’-RNA beïnvloeden, waaronder SRSF2, U2AF1, SF3B1 en mutaties in genen die transcriptie reguleren, zoals TP53, IKZF1 en NF-E2. Al deze mutaties worden in hogere frequentie gezien in de acute fase van MPN’s. De aanwezigheid van een ASXL1-mutatie is bij PMF-patiënten geassocieerd met een slechte prognose. Daarnaast is de CSF3R-mutatie diagnostisch voor chronische neutrofielenleukemie (CNL) en kunnen, afhankelijk van het type mutatie, deze CSF3R-positieve CNL-patiënten gevoelig zijn voor JAK2- of SRC-remmers. Bij atypische CML komen bij 25% SETBP1-mutaties en bij 9% ETNK1-mutaties voor.