De afgelopen decennia zijn de behandelopties voor patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) ongewijzigd gebleven, waarbij cytarabine en anthracyclines werden gebruikt voor intensieve chemotherapie en later hypomethylerende middelen werden ingezet als minder intensieve behandeling. Er is de laatste jaren echter een significante vooruitgang geboekt in het doorgronden van de moleculaire mutaties die biochemische en cellulaire veranderingen teweegbrengen, waardoor leukemiecellen bij AML-patiënten overleven of prolifereren. Hierdoor zijn er momenteel een aantal nieuwe middelen in ontwikkeling, waarvan sommigen hun klinische effectiviteit reeds hebben bewezen.
FLT3-MUTATIE De ziekteprognose bij AML is vooral slecht voor patiënten met recidief of refractair (R/R) AML, voor oudere patiënten en voor patiënten met een interne tandemduplicatie van het FLT3-gen (FLT3-ITD-mutatie).1 Ongeveer 30% van de volwassen AML-patiënten heeft een FLT3-mutatie, waarvan het merendeel FLT3-ITD-mutaties betreft.2 Een minderheid van de patiënten heeft een FLT3-mutatie in het tyrosinekinasedomein (TKD). De RATIFY-studie heeft aangetoond dat AML-patiënten met FLT3-genmutaties (ITD en TKD) een betere overleving hebben als de tyrosinekinaseremmer (‘tyrosine kinase inhibitor’, TKI) midostaurine wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling met intensieve chemotherapie.3 Zowel de algemene overleving als eventvrije overleving was significant langer als midostaurine werd toegevoegd aan chemotherapie vergeleken met alleen chemotherapie met een HR van respectievelijk 0,78 (p=0,009) en 0,78 (p=0,002). Daarmee is toevoeging van midostaurine de nieuwe standaardbehandeling geworden voor FLT3-mutatie-positieve AML. Voor behandeling met midostaurine is het dus essentieel dat de FLT3-mutatiestatus relatief kort na diagnose bekend is. Binnen HOVON-studieverband, waarin de standaardbehandeling met midostaurine vergeleken zal gaan worden met gilteritinib, vindt de mutatiebepaling binnen 72 uur na ontvangst van het materiaal plaats.
Gilteritinib is een tweedegeneratie TKI, die FLT3 selectiever en krachtiger remt dan midostaurine. Bij patiënten met R/R AML met een FLT3-mutatie is gebleken dat zij baat hebben bij gilteritinib monotherapie in vergelijking met ‘standaard’ chemotherapie of demethylerende middelen.4 De algemene overleving was met gilteritinib langer (9,3 maanden) vergeleken met alleen chemotherapie (5,6 maanden; p=<0,001). De mediane eventvrije overleving was met 2,8 maanden ook langer met gilteritinib dan met alleen chemotherapie (0,7 maanden).
IDH-MUTATIE Een andere veel voorkomende mutatie bij AML-patiënten is de IDH-mutatie: IDH1-mutaties komen voor bij 6–10% van de patiënten en IDH2-mutaties bij 9–13%.5 Het middel enasidenib richt zich selectief op de IDH2-mutatie. Recentelijk is aangetoond dat monotherapie met enasidenib bij R/R AML-patiënten resulteert in een responspercentage van 40%, een responsduur van 5,8 maanden en een mediane algemene overleving van 9,3 maanden.6 Met ivosidenib, dat zich richt op R/R AML met een IDH1-mutatie, werd een responspercentage van 41,6% aangetoond.7
In gesprek met:
Prof. dr. Marc Raaijmakers
internist-hematoloog, Erasmus MC
Prof. dr. Marc Raaijmakers is internist-hematoloog in het Erasmus MC in Rotterdam, gespecialiseerd in de behandeling van beenmergfalen, MDS en AML. Hij is tevens hoofd van het expertisecentrum ‘Genetische predispositie beenmergfalen en leukemie’ binnen het Erasmus MC. Raaijmakers schetst de huidige ontwikkelingen in de behandeling van AML.
NIEUWE BEHANDELOPTIES Het veld van AML is momenteel erg beweeglijk. Er is een lijst van nieuwe middelen die momenteel in ontwikkeling zijn voor AML en volgens Raaijmakers zullen zij waarschijnlijk binnenkort een plek gaan innemen in het behandellandschap. “Ten eerste heb je targeted therapie, die zich richt op specifieke mutaties en de consequenties van specifieke genetische veranderingen in een leukemiecel. Dit wordt ook wel ‘precision medicine’ genoemd. Momenteel lopen hierbij 2 middelen voorop bij AML: de FLT3-remmers, zoals midostaurine (huidige standaardzorg bij AML) en gilteritinib (bij R/R AML), en IDH1/IDH2-remmers, zoals enasidenib en ivosidenib (bij R/R AML). Voor beide groepen remmers wordt nu in studieverband gekeken of deze middelen in combinatie met intensieve chemotherapie meerwaarde hebben. Omdat gilteritinib een krachtigere en specifiekere FLT3-remmer is dan midostaurine, wordt daarnaast ook gilteritinib als eerstelijnsbehandeling bij AML vergeleken met midostaurine.”
VEELBELOVENDE MIDDELEN Raaijmakers noemt nog een aantal middelen die momenteel in ontwikkeling zijn. “Venetoclax, een BCL2-remmer, laat in combinatie met demethylerende middelen of laaggedoseerde Ara-C veelbelovende resultaten zien bij patiënten die niet fit genoeg zijn voor intensieve chemotherapie. Ik verwacht dat deze combinatie in de toekomst een belangrijke rol gaat spelen bij deze groep patiënten. Daarnaast is er een klinische HOVON-AMLSG-studie in ontwikkeling, waarin de waarde van toevoeging van venetoclax aan standaard remissie-inductie chemotherapie bestudeerd zal worden. Verder is er een liposomale versie van de standaard chemotherapie beschikbaar gekomen (CPX-351, Vyxeos). Dit is effectief gebleken bij met name therapie-gerelateerde AML en AML met myelodysplasie-gerelateerde veranderingen (AML-MRC), subgroepen van AML met een relatief slechte prognose. Gemtuzumab, een CD33-gericht middel dat gekoppeld is aan toxine, heeft tevens effectiviteit laten zien bij AML met ‘core binding factor’. Glasdegib remt de Hedgehog-signalerings-route en is effectief gebleken bij ouderen (>75 jaar) met AML die geen chemotherapie konden krijgen. Tot slot zullen dit jaar tijdens de ASH in Orlando de veelbelovende resultaten van orale azacitidine als onderhoudstherapie na intensieve chemotherapie bij AML worden gepresenteerd. Deze benadering leidt tot een significante verlenging van de overleving. We zouden op termijn moeten zien hoe we deze middelen kunnen inpassen in ons armentarium voor de behandeling van AML in Nederland en binnen de HOVON.”
ERFELIJKE PREDISPOSITIE Bij de behandeling van AML is het onderkennen van erfelijke aanleg van toenemend belang. Bij 5–10% van de AML-patiënten speelt genetische predispositie een rol. “Dit percentage neemt toe”, vertelt Raaijmakers. “Er is een aantal vlakken waar de diagnose erfelijke predispositie een direct belang heeft in de behandeling. Dat zit met name in de hoek van allogene stamceltransplantatie (alloSCT). AlloSCT heeft een belangrijke rol in de behandeling van AML. Patiënten die we kunnen transplanteren, transplanteren we, omdat we denken dat dat – zeker voor de groepen met een slechte prognose – de enige goede kans is op genezing. Als een patiënt echter een erfelijke aanleg heeft, dan heeft dat consequenties voor alloSCT. De eerste consequentie is de indicatiestelling voor alloSCT. Bij een patiënt met een relatief gunstige prognose lijkt autologe SCT soms ook een optie. Indien de patiënt een genetische predispositie heeft, zou je echter met deze autologe transplantatie diezelfde mutatie weer terug transplanteren in de patiënt. Ondanks de gunstige kenmerken van AML, dien je dan toch een alloSCT te overwegen. Ten tweede is het bij alloSCT van belang om goed te kijken naar de donor. In eerste instantie kijken we naar familieleden, maar bij erfelijke aanleg kan een dergelijke donor alleen worden gebruikt als uitgesloten kan worden dat de erfelijke aanleg ook aanwezig is bij het familielid. Tot slot kan het een rol spelen in de conditionering voor alloSCT. Bij sommige predispositiesyndromen is er een extra gevoeligheid voor chemotherapie of radiotherapie, waardoor deze patiënten een grotere kans hebben op infecties en secundaire maligniteiten.”
Raaijmakers vertelt dat erfelijke aanleg ook van belang kan zijn voor het stellen van een goede diagnose van hematologische (preleukemische) aandoeningen en voor de monitoring van patiënten. “Als er sprake is van beenmergfalen of lage bloedwaarden, kan worden gedacht aan andere vaker voorkomende ziekten, zoals immuun trombocytopenie of immuungemedieerde aplastische anemie, maar soms kan het ook het gevolg zijn van een erfelijke aandoening. Als daar niet aan wordt gedacht, dan slaan de ingezette behandelingen ook niet aan. Tot slot is erfelijke predispositie ook van belang voor de surveillance van patiënten, omdat ze een grotere kans kunnen geven op leukemie, maar soms ook op andere tumoren. Surveillance is bewezen effectief in het voorkomen van sterfte in bepaalde predispositiesyndromen.”
JUISTE BEHANDELING VOOR DE JUISTE PATIENT Door alle nieuwe ontwikkelingen wordt de uitdaging om de juiste behandeling voor de juiste patiënt te kiezen steeds groter. Raaijmakers noemt een aantal handvatten die gebruikt worden om dit zo goed mogelijk te doen: “Als eerste probeer je te bepalen of iemand intensieve chemotherapie kan verdragen of niet. De patiënt is dus fit of niet fit voor chemotherapie. Als iemand fit is, dan heeft intensieve chemotherapie de voorkeur. Dit bestaat altijd uit 2 remissie-inductiekuren van Ara-C en daunorubicine. Over het algemeen is dit echter niet voldoende om iemand te genezen. Daarom is er nog een consolidatiebehandeling nodig, die bestaat uit een autologe SCT, eventueel een derde chemokuur, of alloSCT. Deze keuze wordt bepaald op basis van genetische kenmerken volgens de ELN 2017 risicoclassificatie, aangevuld met klinische parameters, zoals minimale restziekte, de aanwezigheid van hyperleukocytose bij diagnose en de respons op de eerste kuur van de intensieve chemotherapie.” Bij patiënten die niet fit zijn voor intensieve chemotherapie zijn de mogelijkheden beperkter. “Deze patiënten kun je behandelen met demethylerende therapie, zoals azacitidine of decitabine, eventueel met daarbij laaggedoseerde subcutane Ara-C. Daarnaast kan voor een palliatief beleid worden gekozen.”
MOLECULAIRE DIAGNOSTIEK Nu de doelgerichte therapie aanwezig is voor FLT3-mutaties en er binnen de HOVON ‘front-line’ studies lopen voor FLT3– en IDH1/2-mutaties, is het van belang om snel te weten of patiënten deze mutatie hebben. “Dit betekent dat in de huidige praktijk bij een nieuwe patiënt met AML, die in aanmerking komt voor intensieve chemotherapie, direct een informed consent voorgelegd wordt om te testen voor deze mutaties”, benadrukt Raaijmakers. “Als er inderdaad een FLT3– of IDH1/2-mutatie aanwezig blijkt te zijn, kan de patiënt nogmaals informed consent geven om geïncludeerd te worden in een HOVON-studie. Het bepalen van deze mutatiestatus wordt voor alle HOVON-studies centraal gedaan in het Erasmus MC. We zorgen er dan ook voor dat de uitslag altijd binnen 2 tot 3 dagen bekend is.”
VERANDERINGEN DOOR ONTWIKKELINGEN De overlevingsuitkomsten van AML-patiënten worden steeds beter. “Dat komt zeker niet alleen maar door de ontwikkeling van nieuwe middelen, maar is ook een gevolg van betere ondersteunende zorg en betere transplantaties”, verklaart Raaijmakers. “Aan de andere kant zie je wel degelijk dat nieuwe inzichten in de biologie van AML leiden tot betere farmacologische modulatie en betere uitkomst voor patiënten, met midostaurine bij patiënten met een FLT3-mutatie als belangrijk voorbeeld.”
UITDAGINGEN VOOR DE TOEKOMST Alle nieuwe ontwikkelingen brengen ook weer nieuwe uitdagingen voor de toekomst met zich mee. Grote uitdagingen blijven bestaan voor de behandeling van ouderen (de grootste groep AML-patiënten) en genetische subtypen, waarvan bekend is dat ze veelal onvoldoende reageren op de huidige standaard remissie-inductie chemotherapie. “Sommige patiënten die nu intensieve chemotherapie krijgen, zouden mogelijk net zo goed af kunnen zijn met andere therapievormen, die momenteel worden voorbehouden aan patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie. Hier zou je kunnen denken aan demethylerende middelen, al dan niet in combinatie met venetoclax, zoals effectief is gebleken bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. Als je patiënten op een mildere manier kunt behandelen met minder bijwerkingen, maar met dezelfde uitkomst ten aanzien van de controle van de ziekte, dan is dat echt een verbetering.”
Raaijmakers: “Doordat we steeds meer te weten krijgen over AML ontstaan er steeds meer subgroepen. AML is al een relatief zeldzame aandoening, maar de groepen patiënten worden ook steeds kleiner. Een van de grote uitdagingen is dat we hierdoor genoodzaakt zijn met elkaar samen te werken in nog groter internationaal verband. Het is immers heel lastig om goede studies uit te voeren met kleine groepen AML-patiënten. Een andere uitdaging is dat er wereldwijd toch nog wel verschillen zijn in behandeling. Als we in de toekomst meer gaan samenwerken, zullen we erover moeten nadenken hoe we de behandelingen homogeen kunnen maken. Dan wordt ook de interpretatie van resultaten eenvoudiger.” Raaijmakers sluit af met de wens om de nieuwe behandelopties voor AML-patiënten nog sneller goedgekeurd te krijgen. “Tot slot moeten we proberen om effectiever trials uit te voeren en sneller tot resultaten te komen. Dit vergt aanpassingen op alle fronten, waarbij je kunt denken aan aspecten als de gekozen eindpunten, de organisatie van de klinische trials en de samenwerking met de farmaceutische industrie.”
Referenties
1. Tchekmedyian R, Elson P, Gerds AT, et al. Analysis of outcomes of patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia treated in randomized clinical trials. Blood 2016;128(22):4000.
2. Kindler T, Lipka DB en Fischer T. FLT3 as a therapeutic target in AML: still challenging after all these years. Blood 2010;116:5089–5102.
3. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017;377:454–464.
4. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 2019; 381(18):1728–1740.
5. Medeiros BC, Fathi AT, DiNardo CD, et al. Isocitrate dehydrogenase mutations in myeloid malignancies. Leukemia 2017;31(2):272–281.
6. Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2017;130(6):722–731.
7. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386–2389.
