Toepassingen van CAR-T-celtherapie in de dagelijkse praktijk bij DLBCL en ALL

Met de komst van de CAR-T-celtherapie heeft de behandeling van B-celmaligniteiten, waaronder diffuus grootcellig B-cellymfoom en B-cel acute lymfoblastiare leukemie, een vlucht voorwaarts genomen. Inmiddels zijn er twee CAR-T-celproducten geregistreerd in Europa, tisagenlecleucel en axicabtagene ciloleucel, beide een op CD19 gerichte immuuntherapie. Een derde, lisocabtagene maraleucel, wordt momenteel onderzocht in klinische studies.

CAR-T-CELLEN Chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie is een cellulaire immuuntherapie die gebruik maakt van de eigen afweer van de patiënt. De T-cellen van de patiënt worden uit het bloed geïsoleerd via leukaferese, waarna deze cellen met behulp van een virale vector genetisch worden uitgerust met een anti-CD19 chimere antigeenreceptor. Deze anti-CD19 CAR is een soort antenne die CD19 op de tumorcel herkent. Nadat de patiënt lymfodepleterende chemotherapie heeft ondergaan, worden de CAR-T-cellen toegediend via de bloedbaan. Na infusie vermenigvuldigen de CAR-T-cellen zich in het lichaam en creëren zo een sterke immuunrespons tegen het specifieke tumorantigeen en daarmee de cellen die dit antigeen hebben. De T-cellen en andere immuuncellen produceren ook cytokinen die de immuunreactie versterken. Deze cytokinen veroorzaken echter ook de veelvoorkomende bijwerking cytokineafgiftesyndroom (‘cytokine release syndrome’). Aan de bijwerkingen en veiligheidsaspecten van CAR-T-celtherapie is een apart artikel in deze special gewijd.

De belangrijkste domeinen van CAR’s zijn het ectodomein (extracellulair antigeenherkennend domein), het transmembraandomein en het endodomein (intracellulair T-celactivatiedomein met onder andere CD3ζ). Tisagenlecleucel (tisa-cel) en axicabtagene ciloleucel (axi-cel) zijn tweedegeneratie CAR’s en geven na binding 2 signalen voor volledige T-celactivatie; signaal 1 komt van CD3ζ en signaal 2 van een costimulatoir domein (CD28 of 4-1BB) dat de secretie van interleukine-2 stimuleert. Derdegeneratie CAR’s combineren 2 costimulatoire domeinen, wat de cytokineafgifteprofielen kan veranderen voor een nog hogere cytotoxiciteit en T-celpersistentie.

INDICATIES Diffuus grootcellig B-cellymfoom (‘diffuse large B-cell lymphoma’, DLBCL) is een agressief B-cellymfoom. Het grootste deel van de patiënten (circa 60%) geneest na een behandeling met rituximab in combinatie met chemotherapie, maar patiënten die falen op tweedelijnsbehandeling of hiervoor niet in aanmerking komen, hebben een slechte prognose.¹ Voor volwassen patiënten met recidiverend of refractair (r/r) DLBCL na 2 of meer lijnen systemische therapie zijn momenteel 2 geregistreerde CAR-T-celtherapieën: tisa-cel en axi-cel. In Nederland zijn meerdere studies met CAR-T-cellen open voor deelname. Ondanks dat er nog geen langdurige follow-up is, zijn er patiënten die al zeer lang in remissie zijn na een infusie van CAR-T-cellen.

In de lopende multicentrische, eenarmige fase I/II ZUMA-1-studie krijgen patiënten met r/r DLBCL een eenmalige infusie met axi-cel. Na analyse van de data van 101 patiënten met een mediane follow-up van 27 maanden bedroeg het objectieve responspercentage (ORR) 83% en het percentage complete responsen (CR) 58%. Na 24 maanden was 72% van de patiënten met een CR en 75% van de patiënten met een partiële respons nog steeds progressievrij.² JULIET is een eenarmige fase II-studie waarin 115 patiënten met r/r DLBCL zijn behandeld met tisa-cel. In deze studie was de ORR 54% en het percentage CR 40%. Eén jaar na de initiële respons was 65% van de patiënten met een CR nog steeds recidiefvrij.^3,4 Van de DLBCL-patiënten die reeds in de lopende TRANSCEND-studie zijn behandeld met liso-cel (n=69) bereikte 75% een objectieve respons en 56% een CR.⁵ CAR-T-celtherapie resulteert in bemoedigende responspercentages en leidt tot een forse verbetering van de klinische uitkomst van patiënten met r/r DLBCL. Momenteel zijn er in Nederland 2 fase III-studies gaande, waarin CAR-T-celtherapie wordt vergeleken met de standaard tweedelijnsbehandeling (salvage behandeling gevolgd door hoge dosis chemotherapie en hematopoïetische stamceltransplantatie) voor r/r DLBCL (TRANSFORM-studie en BELINDA-studie).^6,7

Inmiddels zijn er ook patiënten geëvalueerd die in de Verenigde Staten in een ‘real-world’ setting zijn behandeld. Twee multicentrische, retrospectieve studies met axi-cel lieten zien dat de respons op CAR-T-celtherapie in een ‘real-life’ setting consistent is met die in de gecontroleerde setting van de ZUMA-1-studie.^8,9 Ook het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar. Dit is een veelbelovend resultaat gezien het feit dat meer dan 40% van de patiënten die in deze ‘real-world’ setting zijn behandeld, niet voldeed aan de inclusiecriteria van ZUMA-1. Deze populatie is doorgaans ouder en heeft meer comorbiditeiten. Daarnaast hebben deze patiënten vaker cytopenie en een hoge tumorlast. In Frankrijk zijn 60 patiënten geselecteerd die in aanmerking komen voor CAR-T-celtherapie in een cohort-patiëntprogramma (‘temporary authorization for use [ATU] program’). Drieënvijftig patiënten zijn behandeld: na 3 maanden was 80% nog in leven.¹⁰

Ook bij patiënten met r/r precursor-B acute lymfoblastenleukemie (B-ALL) resulteert CAR-T-celtherapie in langdurige ziektecontrole zonder dat additionele behandeling nodig is. Voor deze indicatie is tisa-cel momenteel het enige geregistreerde CAR-T-celproduct. In de fase II ELIANA-studie zijn 75 kinderen/jongvolwassenen behandeld met een eenmalige infusie. Het primaire eindpunt, totaal remissiepercentage na 3 maanden, bedroeg 81%, en bij 62% was dit een CR. Na 12 maanden was 50% ziektevrij en 76% nog in leven.¹¹ Bijna twee derde van de patiënten met een CR was na 24 maanden nog steeds in remissie. De mediane duur van de respons en de mediane recidiefvrije overleving waren ten tijde van deze geüpdatete analyse nog niet bereikt.¹² Resultaten van ‘real-world’ ervaringen met CAR-T-celtherapie bij 144 ALL-patiënten zijn inmiddels ook gepubliceerd en bevestigen grotendeels de bevindingen van de ELIANA-studie. Na een mediane follow-up van 6 maanden had 87% van de patiënten een CR, was 66% ziektevrij en 91% nog in leven.¹³ Drie kinderen in de ELIANA-studie die een CR bereikten, ondergingen alsnog een donor stamceltransplantatie.

“Bij patiënten met recidiverende/refractaire precursor-B acute lymfoblastenleukemie resulteert CART-T-celtherapie in langdurige ziektecontrole zonder dat additionele behandeling nodig is.”

In gesprek met:

Prof. dr. Monique Minnema

hematoloog, UMC Utrecht

“Ik ben voor het eerst in aanraking gekomen met CAR-T-celtherapie in klinische studies via de HOVON-werkgroep LLPC (Lunenburg Lymphoma Phase 1/II Consortium). Als eerste Europese land namen wij deel aan studies met axi-cel CAR-T-cellen bij uitbehandelde patiënten met DLBCL, B-ALL en mantelcellymfoom. In augustus 2017 behandelden we onze eerste patiënt”, blikt Minnema terug. “In mijn enthousiasme over deze nieuwe behandeling dacht ik destijds dat er over 5 jaar geen stamceltransplantaties meer nodig zouden zijn. Inmiddels zijn we 2 jaar verder en blijkt het niet zó snel te gaan, maar de verwachtingen van CAR-T-celtherapie zijn nog steeds erg hoog.”

“Deze zeer vernieuwende therapie heeft onze wereld op z’n kop gezet.”

DIFFUUS GROOTCELLIG B-CELLYMFOOM Sinds 2017 zijn er circa 55 DLBCL-patiënten binnen de LLPC in Nederland behandeld. Dit gebeurt tot nu toe in 4 ziekenhuizen: UMC Utrecht, UMCG, Erasmus MC en Amsterdam UMC. Uitbreiding naar meer centra is nodig, omdat er steeds meer patiënten behandeld gaan worden met CAR-T-cellen. “We hebben veel energie gestoken in het promoten van deze studies en krijgen daardoor veel verwijzingen”, vertelt Minnema. “Voor de indicatie DLBCL is CAR-T-celtherapie inmiddels geregistreerd, maar wordt niet vergoed en is daarom niet goed toegankelijk voor patiënten. In het Amsterdam UMC zijn er wel zeer spaarzame mogelijkheden om deze behandeling toch te krijgen. Voor deze groep worden de in- en exclusiecriteria van de klinische studies grotendeels aangehouden met enkele aanpassingen waarvan in de VS is gebleken dat dan de therapie nog net zo veilig is.” In Nederland is een overkoepelende commissie in het leven geroepen die patiënten die buiten studieverband worden behandeld, bespreekt, met name de twijfelgevallen. Het is een zware behandeling, waarbij het veiligheidsaspect heel belangrijk is. Er is geen leeftijdslimiet, maar de behandeling is voor patiënten ouder dan 70 jaar waarschijnlijk te zwaar. Dit heeft vooral te maken met de periode na de infusie waarin het cytokineafgiftesyndroom en neurologische bijwerkingen kunnen ontstaan.

“Patiënten die na behandeling met CAR-T-celtherapie een complete respons hebben, doen het over het algemeen goed. Over curatie kunnen we echter nog niet spreken, omdat de langere follow-up (>5 jaar) nog ontbreekt. We denken echter dat lymfoompatiënten die na 3 jaar nog kankervrij zijn, een grote kans op curatie hebben. Er zijn wel aanwijzingen dat deze therapie succesvol is: er is een duidelijke plateaufase te zien van de curve voor recidiefvrije overleving. De patiënten worden tot 15 jaar na infusie gevolgd. De tijd zal leren of het echt curatie geeft.” Een ingewikkeld aspect van de behandeling is om de patiënten na de lymfocytenaferese stabiel en in klinisch goede conditie te houden totdat 4–5 weken later het CAR-T-celproduct terugkomt. In studieverband is gebleken dat circa 10% van de patiënten de behandeling uiteindelijk niet ontvangt, voornamelijk vanwege progressie van het lymfoom of andere medische complicaties zoals een infectie of verslechtering van de algehele conditie. “In mijn ervaring ligt dit percentage lager”, aldus Minnema. “Productieproblematiek komt opvallend weinig voor. De producenten hanteren een ingangseis voor wat betreft het minimale aantal T-lymfocyten in het bloed om in aanmerking te komen. Inmiddels is er ook productiecapaciteit in Europa.” Naast de TRANSFORM- en BELINDA-studie lopen in Nederland momenteel nog de ZUMA-1-studie en de TRANSCEND-studie bij DLBCL en de ELARA-studie bij folliculair lymfoom.^14,15

“Het veld van de CAR-T-celtherapie is volop in beweging. Er wordt bijvoorbeeld onderzoek gedaan naar CAR-T-cellen gericht tegen andere antigenen dan CD19 of tegen meerdere antigenen.”

B-CEL ACUTE LYMFOBLASTAIRE LEUKEMIE Tisa-cel is tot op heden de enige CAR-T-celtherapie geregistreerd voor de behandeling van kinderen en jongvolwassenen tot de leeftijd van 25 jaar met refractaire ALL, met een recidief na transplantatie of met een tweede of later recidief van ALL. Tisa-cel wordt ook vergoed voor deze indicatie. Behandeling van kinderen vindt plaats in het Prinses Máxima Centrum; hier zijn circa 8 kinderen reeds behandeld. “Bij ons in het UMC Utrecht wordt inmiddels de tweede volwassene behandeld. Een eenarmige fase II-studie die momenteel loopt, evalueert CAR-T-celtherapie als eerstelijnsbehandeling bij kinderen en jongvolwassenen tot 25 jaar met hoogrisico-ALL die MRD-positief zijn aan het einde van de consolidatiebehandeling (CASSIOPEIA-studie).¹⁶ Deze patiënten zouden anders in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie. Er wordt daarnaast gewerkt aan een gerandomiseerde fase III-studie bij eerste recidief B-ALL-patiënten >18 jaar, waarbij CAR-T-cellen zullen worden vergeleken met blinatumomab of inotuzumab ozogamicine.”

NIEUWE ONTWIKKELINGEN Het veld van de CAR-T-celtherapie is volop in beweging. Er wordt bijvoorbeeld onderzoek gedaan naar CAR-T-cellen gericht tegen andere antigenen dan CD19 of tegen meerdere antigenen. Dit zou wellicht recidieven die veroorzaakt worden door verlies van het CD19-epitoop, kunnen voorkomen. “Daarnaast wordt gekeken of hetzelfde trucje kan worden uitgehaald met andere cellen, bijvoorbeeld NK-cellen, of bij andere kankersoorten. Patiënten met multipel myeloom vertonen een goede respons op CAR-T-celtherapie gericht tegen het epitoop BCMA, maar het percentage patiënten dat recidiveert, is nagenoeg 100%. Er vindt veel onderzoek plaats naar de oorzaak hiervan. Een andere interessante vraag is of we CAR-T-cellen kunnen maken van donorcellen.” De kosten van CAR-T-celtherapie zijn hoog. Niet alleen de cellen zelf, maar ook de zorg rondom de behandeling, de leukaferese en eventuele IC-opname kosten het ziekenhuis en de maatschappij veel geld. “De academische ziekenhuizen willen nu zelf CAR-T-cellen te gaan maken. De expertise is hiervoor in huis”, vertelt Minnema. “Ten slotte wordt onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van CAR-T-cellen in het bloed lang na de infusie. Dit geeft een zeer diffuus beeld: bij ALL lijkt het erop dat het belangrijk is dat de CAR-T-cellen aanwezig blijven in het bloed, terwijl er bij DLBCL aanwijzingen zijn dat de CAR-T-cellen bij een deel van patiënten die al 2 jaar ziektevrij zijn, niet meer aanwezig zijn.”