Responsmonitoring en mutatieanalyse bij CML

De komst van diverse tyrosinekinaseremmers heeft de prognose van patiënten met chronische myeloïde leukemie sterk verbeterd. Een voorwaarde voor een langdurige onderdrukking van de ziekte is wel dat deze goed gemonitord wordt en dat er bij resistentie tegen de gebruikte TKI een mutatieanalyse wordt uitgevoerd. Dr. Peter Westerweel, internist-hematoloog in het Albert Schweitzer ziekenhuis in Dordrecht vertelt meer over responsmonitoring bij chronische myeloïde leukemie.

In gesprek met:

Dr. Peter Westerweel

internist-hematoloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis

HET METEN VAN BEHANDELRESULTATEN De criteria over wat een goed behandelresultaat is bij chronisch myeloïde leukemie (CML) zijn in de afgelopen decennia aangescherpt. Vroeger was het bereiken van een complete hematologische respons reden om te spreken van een geslaagde behandeling. Enige tijd later werd een complete cytogenetische respons gebruikt als maat voor succes.

Sinds het beschikbaar komen van effectieve medicijnen voor CML, zoals tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s), zijn echter zowel de hematoloog en de patiënt nu pas tevreden als er sprake is van een (langdurige) moleculaire respons. “De moleculaire respons op de behandeling bepalen we aan de hand van de afname van hoeveelheid BCR-ABL, het transcript voor het kenmerkende fusie-eiwit bij CML”, vertelt Westerweel. Die hoeveelheid BCR-ABL wordt bepaald met behulp van een kwantitatieve PCR-test. Deze meet de hoeveelheid messenger RNA voor het BCR-ABL-eiwit in het bloed. “Om te kunnen spreken van een optimale respons moet volgens de richtlijn de hoeveelheid BCR-ABL binnen 3 maanden na start van de behandeling met de TKI onder de 10% zijn gezakt,” legt Westerweel uit, “waarbij 100% een internationaal vastgestelde hoeveelheid BCR-ABL is.”¹ Om vervolgens van een optimale respons te kunnen blijven spreken, moet volgens de richtlijn 1 jaar na de start van de behandeling de hoeveelheid BCR-ABL onder de 0,1% zijn en daarna blijven. Dat laatste niveau heet ook wel een ‘major molecular response (MMR).”

“Zolang de hoeveelheid BCR-ABL onder deze vastgestelde limieten blijft, is het meten van de moleculaire respons voldoende om het effect van de behandeling te monitoren”, stelt Westerweel. “Komt de hoeveelheid BCR-ABL op enig moment boven deze limieten uit, dan spreken we van een ‘waarschuwing’ of zelfs ‘falen van de behandeling’, afhankelijk van hoe sterk de BRC-ABL-waarden boven de limiet uitkomen. Het eerste dat er dan moet gebeuren is het controleren van de therapietrouw en het meten van de bloedspiegels van de TKI bij de patiënt”, legt Westerweel uit. “Een te lage bloedspiegel kan wijzen op therapieontrouw, maar het kan ook een gevolg zijn van een suboptimale opname uit de darm of van een afwijkende snelheid van het metaboliseren van de TKI door de patiënt. In dat laatste geval kun je proberen alsnog een voldoende hoge bloedspiegel te bereiken middels een dosisaanpassing.”

MUTATIEANALYSE Indien ook bij een optimale bloedspiegel van de TKI een goede respons uitblijft of de hoeveelheid BCR-ABL op een gegeven moment weer toeneemt, dan is het volgens Westerweel nodig een mutatieanalyse uit te voeren. “CML-cellen kunnen mutaties oplopen in het BRC-ABL-gen, waardoor ze ongevoelig worden voor een bepaalde TKI. Onder aanhoudende druk van de behandeling met de TKI waartegen ze ongevoelig zijn geworden, kunnen deze cellen uitgroeien tot een dominante kloon met als gevolg dat de hoeveelheid BCR-ABL weer stijgt. Via een mutatieanalyse kun je erachter komen of de tumorcellen inmiddels een mutatie bevatten die hen ongevoelig maakt voor de behandeling met een specifieke TKI. Die TKI moet dan niet meer worden ingezet bij de behandeling.” Deze mutatieanalyse gebeurt in de standaard klinische diagnostiek met behulp van zogeheten Sanger-‘sequencing’. Diverse centra beschikken tegenwoordig ook over de new generation sequencing (NGS) techniek, die circa 5 keer zo gevoelig is. Hiermee kunnen al in een lagere concentratie – dus eerder in de tijd – subklonen van CML-cellen met een mutatie die resistentie tegen een bepaald TKI hebben, opgespoord worden. Westerweel: “Het is tot op heden echter nog niet aangetoond dat het eerder opsporen van resistente subklonen ook daadwerkelijk klinische meerwaarde heeft. Overigens is de aanbeveling om bij CML-patiënten bij wie de ziekte zich bij diagnose al in de acceleratie- of blastenfase bevindt, meteen een mutatieanalyse uit te voeren. In deze fase van de ziekte is veel vaker sprake van mutaties in de TKI die leiden tot resistentie. Bij chronisch CML ontstaan resistente celklonen bijna altijd pas onder druk van de eerstelijnsbehandeling met een TKI.”

ACTIEF MONITOREN Bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met CML in de chronische fase gaat (in Nederland) momenteel doorgaans de voorkeur uit naar een behandeling met imatinib. “De reden daarvoor is dat we met dit middel al veel klinische ervaring hebben, dat imatinib een gunstig bijwerkingenprofiel heeft en de aanzienlijk lagere kosten van imatinib ten opzichte van andere TKI’s”, verklaart Westerweel. “Wel maakt deze aanpak de kans op het ontstaan van mutaties, en dus uiteindelijk verlies van respons en progressie naar de acceleratie- en blastfase, groter vergeleken met eerstelijnsbehandeling met een TKI van de tweede of derde generatie. Dat betekent dat het bij eerstelijnsbehandeling met imatinib heel belangrijk is de ziekte strikt en actief te blijven monitoren op de manier zoals we eerder bespraken. Immers, bij de helft van de patiënten bij wie ziekteprogressie optreedt onder behandeling met imatinib, gebeurt dit al in het eerste jaar van behandeling. Helaas zagen we enkele jaren geleden in een onderzoek in de Nederlandse dagelijkse praktijk dat bij toename van de hoeveelheid BCR-ABL of falen van de eerstelijnsbehandeling in ongeveer tweederde van de gevallen geen mutatieanalyse werd uitgevoerd.

Er werd blind gekozen voor een tweedegeneratie TKI. Afhankelijk van de mutatie die is opgetreden kunnen de CML-cellen ook resistent zijn voor een tweedegeneratie TKI. Zonder mutatieanalyse weet je niet of de cellen ook resistent zijn tegen de gekozen tweedegeneratie TKI. Daardoor is de kans dus groot dat je de patiënt opnieuw gaat behandelen met een onwerkzaam medicament, met als gevolg een hoge kans op verdere ziekteprogressie en onnodige blootstelling van de patiënt aan de bijwerkingen van dit medicament. Het is daarom altijd noodzakelijk om bij een overstap naar een tweedeof derdelijns TKI vanwege falen van de behandeling eerst een mutatieanalyse te verrichten.”