Chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie is bezig met een snelle opmars als behandeling van B-celleukemieën, lymfomen en in de toekomst mogelijk ook andere maligniteiten. In Nederland lopen diverse studies met CAR-T-cellen en ook buiten studieverband worden al patiënten behandeld. Resultaten van multicenterstudies bij patiënten met non-hodgkinlymfoom en acute lymfatische leukemie toonden 3 maanden na infusie responspercentages variërend van 54% tot 83%.1–4 Er hangt echter wel een ‘prijskaartje’ aan CAR-T-celtherapie: de therapie is duur, tijdrovend en heeft een aanzienlijke en specifieke toxiciteit.
ERNSTIGE BIJWERKINGEN Het cytokine release syndroom (CRS) is de meest voorkomende bijwerking van CAR-T-celtherapie. In de ZUMA-1- en de JULIET-studie trad het bij 60–90% van de patiënten op.1,2 De meeste gevallen waren van graad 1 of 2; bij 12–21% van de patiënten was er sprake van graad 3/4-CRS.1,2 In de TRANSCEND-studie lag de incidentie met respectievelijk 37% en 1% aanzienlijk lager.3 Bij kinderen en jongvolwassenen met B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL) die waren behandeld in de ELIANA-studie trad CRS in 77% van de gevallen op (46% graad ≥3).4 CRS treedt meestal in de eerste 7 dagen na infusie op en begint doorgaans met koorts, algehele malaise en hypotensie. Zonder tijdige en adequate behandeling kan CRS leiden tot multi-orgaanfalen en een dodelijke afloop hebben.
Neurotoxiciteit, ook wel immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) genoemd, is ook een veelvoorkomende bijwerking van CAR-T-celtherapie. De incidentie van ICANS in de ZUMA-1-, JULIET- en ELIANA-studie bedroeg respectievelijk 65%, 21% en 40%. Dit was voornamelijk ICANS van graad 1/2. In de ZUMA-1-studie ging het om 28% graad ≥3, in de JULIET-studie om 7% graad 3 en 5% graad 4 en in de ELIANA-studie om 13% graad 3 en 0% graad 4.1,2,4 ICANS manifesteert zich als een toxische encefalitis met woordvindproblemen, afasie en verwardheid, agitatie en tremors. In ernstige gevallen treedt progressie op naar een verminderd bewustzijn, coma, epilepsie, spierzwakte en hersenoedeem. De neurologische symptomen van ICANS treden meestal na, soms tijdens, maar nooit voorafgaand aan CRS-symptomen op. Aangezien deze symptomen per patiënt kunnen verschillen en er diverse termen voor gelijksoortige symptomatologie worden gebruikt, bestaat er een variatie in de gradering van ICANS tussen studies en zelfs ook tussen instituten binnen één studie.
Patiënten kunnen na een CAR-T-celinfusie een cytopenie – in de meeste gevallen neutropenie – ontwikkelen die meerdere weken kan aanhouden. Langdurige neutropenie wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op infecties. De belangrijkste factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van cytopenie zijn het conditioneringsregime en de eerder ontvangen chemotherapie, naast de CAR-T-celtherapie zelf. Van de responderende kinderen en jongvolwassenen behandeld in de ELIANA-studie had 53% 4 weken na infusie een niet opgeloste graad ≥3-neutropenie en 41% een graad ≥3-trombocytopenie.4 Patiënten behandeld in de ZUMA-1- en JULIET-studie ontwikkelden in respectievelijk 78% en 64% van de gevallen neutropenie (absoluut aantal neutrofielen <1,0 × 109/l). Trombocytopenie werd waargenomen bij respectievelijk 38% en 11%.1,2
REVERSIBEL Met een snelle en adequate behandeling zijn de levensbedreigende complicaties van CRS en ICANS te voorkomen. Hiervoor is tijdige herkenning van de syndromen door behandelaren essentieel. Voorlichting aan patiënten en verzorgers kan hier ook aan bijdragen. De verschillen in gradering van de toxiciteit binnen verschillende studies en instituten hebben de American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) ertoe aangezet een consensus te formuleren voor een uniform graderingssysteem voor CAR-T-cel-gerelateerde toxiciteit.5 Hierin zijn nieuwe definities en gradaties voor CRS en neurotoxiciteit voorgesteld voor gebruik in klinische studies en de postregistratie klinische setting. Het ‘ASBMT consensus grading system’ voor CRS is gebaseerd op de bepaling van 3 vitale tekenen: temperatuur, bloeddruk en zuurstofsaturatie. Op basis hiervan worden 4 graden van CRS onderscheiden. Voor het graderen van ICANS wordt gebruikgemaakt van 5 neurologische domeinen waarop patiënten worden geëvalueerd.5 De meeste gevallen van CRS treden vroeg in de behandelcyclus op, maar ook delayedonset CRS komt voor. Daarom is het belangrijk patiënten tot 30 dagen na infusie in de gaten te houden. Patiënten met graad 1-CRS krijgen ondersteunende zorg met antipyretica, analgetica en een diagnostische work-up voor het uitsluiten van een infectie. Patiënten met graad 2-CRS (volgens de UPENN- en ASBMT-criteria) krijgen tevens intraveneuze vloeistoftoediening.6–8 Daarnaast kan aan febriele en neutropene patiënten antibiotica worden toegediend, terwijl een infectie wordt uitgesloten. Het gebruik van profylactische antibiotica is empirisch.
Receptorblokkade van interleukine-6 (IL-6) is de aangewezen eerstelijnsbehandeling bij ernstige CRS, in aanvulling op de ondersteunende zorg met intraveneuze vloeistoftoediening en zuurstof bij hypoxie. In de tweede lijn kunnen corticosteroïden worden gegeven. Tocilizumab is een IL-6-receptorantagonist die geregistreerd is voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende CRS bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar. De timing van behandeling met tocilizumab hangt af van de ernst van het CRS en van de cytokineconcentraties. In de ‘real-world’ setting worden tocilizumab en corticosteroïden bij DLBCL-patiënten vaak eerder ingezet (reeds bij graad 1- en 2-CRS) dan in studieverband.9 Bij kinderen met ALL wordt tocilizumab gegeven vanaf graad (2)/3-CRS en corticosteroïden pas vanaf graad 3-CRS. De mediane tijd tussen het ontstaan van CRS en de start van de tocilizumab-behandeling was 3–4 dagen voor zowel tisagenlecleucel als axicaptagene ciloleucel.10 Indien er geen klinische verbetering optreedt na de eerste dosis, mogen er nog maximaal 3 extra doses worden gegeven. Patiënten met graad 2-, 3- of 4-CRS krijgen naast tocilizumab en corticosteroïden, intensieve zorg, vasopressoren bij hypotensie en zuurstof door middel van een masker of positieve-druk-ventilatie. Deze patiënten worden bij voorkeur op de intensive care nauwlettend geobserveerd.
Vanwege het beperkte begrip van de pathofysiologie van ICANS wordt dit syndroom benaderd met ondersteunende zorg voor laaggradige toxiciteit en corticosteroïden voor ernstigere ICANS.6–8 Met EEG kan worden uitgesloten of er sprake is van toevallen en met beeldvorming wordt gecontroleerd op hersenoedeem. Anti-IL-6-therapie wordt aanbevolen bij patiënten met graad ≥1-ICANS en gelijktijdig CRS. Patiënten met alleen ICANS (graad 2 of hoger) worden bij voorkeur behandeld met corticosteroïden, waarbij de optimale duur van deze behandeling niet is beschreven. Tocilizumab is in deze situatie niet effectief. Patiënten met graad 4-ICANS moeten over het algemeen worden opgenomen op de intensive care waar ze worden beademd. Toevallen kunnen worden behandeld met anti-epileptica waaronder levetiracetam, fenobarbital en/of lacosamide. Voor acute controle van toevallen kunnen benzodiazepinen worden ingezet. In het geval van hersenoedeem is een directe behandeling met hoge dosis corticosteroïden aangewezen, in combinatie met andere maatregelen om de intracraniële druk te verlagen zoals hyperventilatie, hyperosmolaire therapie met mannitol/hypertoon zout en eventueel een shunt.7
Langdurige cytopenieën lijken zich bij de meeste patiënten vanzelf op te lossen. Patiënten met ernstige neutropenie kunnen worden ondersteund met groeifactoren en profylactische antibiotica. Anemie en trombocytopenie kunnen bloedtransfusie noodzakelijk maken. Behandeling met myeloïde groeifactoren kan de symptomen van CRS verslechteren en wordt niet aanbevolen in de eerste 3 weken na de CAR-T-celinfusie of totdat de CRS is verdwenen.
ANDERE BIJWERKINGEN Lokale bijwerkingen zoals infusiereacties komen soms voor. Om infusiereacties te beperken, adviseert het Zorginstituut om patiënten circa 30–60 minuten voor de infusie te behandelen met paracetamol en difenhydramine of een ander H1-antihistaminicum.11 Hypogammaglobulinemie en B-celaplasie zijn bijwerkingen die pas later na de infusie optreden. Hypogammaglobulinemie is vaak geassocieerd met het behalen van een complete respons.6 Bij kinderen wordt hypogammaglobulinemie behandeld door middel van toediening van immuunglobulinen, terwijl dit bij volwassen patiënten vaak pas wordt gedaan in geval van een ernstige of terugkerende infectie.6
In gesprek met:
Prof. dr. Barbara de Moerloose
kinderhemato-oncoloog, UZ Gent
Prof. dr. Barbara de Moerloose is werkzaam als kinderarts met bijzondere specialisatie kinderhemato-oncoloog in het UZ Gent en is daarnaast als hoofddocent verbonden aan de Universiteit Gent. De patiënten die op de afdeling Kinderhemato-oncologie en Stamceltransplantatie met CAR-T-cellen worden behandeld, zijn kinderen tot 16 jaar met recidiverende of resistente B-ALL. Het UZ Gent is het enige centrum in België die deze behandeling bij kinderen uitvoert. Dit heeft te maken met de aantallen kinderen die in aanmerking komen voor deze therapie; dit zijn er minder dan 5 per jaar.
“De komst van de CAR-T-celtherapie heeft een grote verandering teweeggebracht in de behandeling van kinderen met recidiverende ALL. We kunnen deze patiënten een genezingskans bieden die zij hiervoor niet hadden”, schetst De Moerloose. “We hebben nu data over tisagenlecleucel beschikbaar van 4 jaar follow-up, die laten zien dat 60% van de kinderen nog in leven is. Dit zijn spectaculaire resultaten vergeleken met die van voor het beschikbaar komen van CAR-T-celtherapie.”
De meest voorkomende bijwerkingen van de CAR-T-celtherapie die De Moerloose en collega’s zien, zijn CRS en langdurige cytopenie. De symptomen van CRS zijn bij kinderen dezelfde als bij volwassenen. Het eerste symptoom is koorts en begint enkele dagen na infusie. “Slechts eenmaal hebben we koorts zien optreden binnen 24 uur na infusie”, vertelt De Moerloose. “De behandeling van CRS hangt af van de ernst. Koorts als enige symptoom betekent graad 1; komen er andere problemen bij, zoals hypotensie, dan neemt de ernst, en dus de graad, toe. Bij koorts bestaat de behandeling uit het afnemen van bloedkweken, indien nodig een breedspectrumantibioticum, en het behandelen van de koorts zelf. In het geval van hypotensie worden vochtbolussen gegeven en, als dat niet afdoende is, vasopressoren. Patiënten met respiratoire of hemodynamische problemen worden altijd op de IC opgenomen voor een betere monitoring. Tocilizumab wordt bij leukemiepatiënten in een iets later stadium van de CRS-behandeling (graad 2–3) ingezet dan in de literatuur bij DLBCL-patiënten wordt beschreven.” Het optreden van cytopenie kan deels worden verklaard door de CAR-T-celtherapie, maar ook door het voortraject. Patiënten hebben eerder meerdere chemotherapiekuren en lymfodepletie door middel van chemotherapie voorafgaand aan de CAR-T-celinfusie ondergaan.
Ook in het UZ Gent wordt gestreefd naar een uniform graderingssysteem. “De toekomst zal moeten uitwijzen of deze gradering voor alle verschillende CAR-T-celproducten en alle patiënten de beste gradering is”, nuanceert De Moerloose. “Het ASBMT-graderingssysteem verschilt van de UPenn/CHOP gradering die in klinische studies bij kinderen gebruikt werd. Bovendien wordt in de nieuwe gradering gewerkt met een beperkter aantal klinische indicatoren dan wij gewoon zijn te gebruiken. De consensus in ons ziekenhuis is dat we de consensus-gradering gaan toepassen en achteraf zullen evalueren of we daarmee goed bezig zijn. Het is ons inziens niet zinvol nu te starten met een apart graderingssysteem voor kinderen.” Het Europees Geneesmiddelenbureau verplicht zorgverleners en farmaceuten tot het maken en opvolgen van een risicomanagementplan met verplichte registratie van alle bijwerkingen. Het is tot nog toe niet duidelijk welke punten deze database precies bevat, maar alle centra die CAR-T-celtherapie toepassen moeten op dezelfde manier gaan scoren en rapporteren in deze database.
Er lopen momenteel nog 2 studies met CAR-T-cellen bij kinderen in het UZ Gent: de CASSIOPEIA-studie bij kinderen in eerstelijnsbehandeling met een hoge ziektelast na inductietherapie en de PALL-studie met universele CAR-T-cellen (UCART). In de PALL-studie worden T-cellen van een gezonde donor gebruikt. “Met de huidige beschikbare CAR-T-celproducten ben je afhankelijk van de kwaliteit van de T-cellen van de patiënt. Sommige patiënten hebben heel lage aantallen of T-cellen van slechte kwaliteit. Dit probleem omzeil je met universele CAR-T-cellen. Tegelijkertijd kan afstoting van deze cellen een nieuw probleem vormen.” Een andere uitdaging van CAR-T-celtherapie is volgens De Moerloose de korte ervaring die we ermee hebben. “We weten nog niet wat de langetermijneffecten kunnen zijn van het gebruik van genetisch gemodificeerde T-cellen. Kan dit een verhoogd risico geven op secundaire leukemie? Ook weten we niet hoe de B-celaplasie zich evolueert en of deze patiënten bijvoorbeeld levenslang afhankelijk blijven van immuunglobulinen.”
Duidelijk is echter dat CAR-T-celtherapie grote verbetering brengt voor kinderen met recidiverende B-ALL. Als De Moerloose naar de toekomst kijkt, is zij hoopvol. Ze verwacht dat deze behandeling ingezet zal gaan worden als eerstelijnsbehandeling bij hoogrisicopatiënten en ze hoopt dat het op den duur de stamceltransplantaties zal gaan vervangen.
Referenties
1. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2019;20:31–42.
2. Schuster SJ, Bishop MR, Tam C, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45–56.
3. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. High durable CR rates in relapsed/refractory (R/R) aggressive B-NHL treated with the CD19-directed CAR T cell product JCAR017 (TRANSCEND NHL 001): defined composition allows for dose-finding and definition of pivotal cohort. Blood 2017;130:581.
4. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018;378:439–48.
5. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood marrow Transplant 2019;25:625–38.
6. Yáñez L, Sánchez-Escamilla M, Perales M-A. CAR T cell toxicity: current management and furute directions. HemaSphere 2019;3:2 (e186).
7. Neelapu SS. Managing the toxicities of CAR T-cell therapy. Hematol Oncol 2019;37:48–52.
8. Riegler LL, Jones GP, Lee DW. Current approaches in the grading and management of cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy. Ther Clin Risk Manag 2019;15:323–35.
9. Nastoupil LJ, Jain MD, Spiegel JY, et al. Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory large B-cell lymphoma: real-world experience. Blood 2018;132:91.
10. Le RQ, Li L, Yuan W2, Shord SS, et al. FDA Approval Summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome. Oncologist 2018;23:943–47.
11. Zorginstituut Nederland. https://www.zorginstituutnederland.nl/binaries/zinl/documenten/adviezen/2019/03/07/pakketadvies-sluisgeneesmiddel-tisagenlecleucel-kymriah/Pakketadvies+tisagenlecleucel+%28Kymriah%29+bij+behandeling+van+DLBCL.pdf.
