Patiënten met recidief of refractair diffuus grootcellig B-cel lymfoom (R/R DLBCL), die minstens 2 eerdere behandelingen hebben ondergaan kennen een slechte prognose. Een behandeling van vastgestelde duur met glofitamab roept langdurige complete remissie op, en vertoont een gunstig bijwerkingenprofiel bij deze patiënten, inclusief degenen die eerder met CAR-T behandeld zijn. Glofitamab is een veelbelovend nieuw geneesmiddel voor patiënten die eerder zware behandelingen ondergaan hebben, en/of in hoge mate refractair DLBCL hebben.
Patiënten met recidief of refractair diffuus grootcellig B-cel lymfoom (R/R DLBCL), die minstens 2 eerdere behandelingen hebben ondergaan kennen een slechte prognose. CAR-T-celtherapie is een optie voor deze patiënten, maar de inzet ervan kan beperkt worden door logistieke uitdagingen. Glofitamab is een T-cel activerend bispecifiek antilichaam met een nieuwe 2:1 configuratie die bivalent werkt voor CD20 (B-cellen) en monovalent voor CD3 (T-cellen). Als zodanig biedt glofitamab een off-the-shelf behandeloptie voor een vastgestelde duur. In een fase I/II-studie (NCT03075696) met glofitamab als monotherapie werd bemoedigende werkzaamheid en een hanteerbaar bijwerkingenprofiel gezien bij patiënten met R/R B-cel non-Hodgkin lymfoom. Tijdens EHA 2022 deelde prof. Dickinson resultaten uit de uitgebreide fase-II studie rond glofitamab bij patienten met R/R DLBCL die minstens twee eerdere behandelingen ondergaan hebben.
Alle patiënten hadden DLBCL (ongespecificeerd DLBCL, hooggradig B-cel lymfoom, primair mediastinaal grootcellig B-cel lymfoom of een getransformeerd folliculair lymfoom), en twee of meer eerdere behandelingen ondergaan, waaronder een anti-CD20 antilichaam en een anthracycline. Voorafgaand aan de behandeling was intraveneus obinutuzumab (1000 mg) toegediend, 7 dagen voor de eerste dosering met glofitamab. Intraveneus glofitamab werd vervolgens in een oplopend schema toegediend: 2,5 mg op dag 1, 10 mg op dag 8 van de eerste cyclus van 21 dagen, en met de volledige dosis van 30 mg op dag 1 van behandelcycli 2 tot en met 12. Glofitamab werd maximaal gedurende 12 behandelcycli toegediend, wat overeenkomt met ongeveer 9 maanden. Voornaamste studieuitkomst was het percentage complete responsen (CR), zoals vastgesteld door een onafhankelijke toetsingscommissie (independent review committee, IRC) op basis van de Lugano 2014-criteria. Cytokine release syndroom (CRS) werd vastgesteld met behulp van de ASTCT-criteria.
In totaal hadden 154 patiënten 1 dosis of meer van de te bestuderen behandeling ontvangen. Het ging om hoog-refractaire, in hoge mate eerder behandelde patiënten met een mediane leeftijd van 66 jaar en een Ann Arbor ziektestadium III-IV bij 75,3% van de gevallen. Het mediane aantal eerder ondergane behandelingen was 3 (2-7), en 59,7% van de patiënten had 3 of meer eerdere behandelingen gehad. Bij 33,1% waren eerder CAR-T behandelingen aangewend. De meeste patiënten (83,1%) waren refractair voor een eerder CD20-antilichaam gebaseerde behandeling, en voor hun meest recente behandeling (85,7%). Velen (58,4%) waren ook refractair voor hun eerste behandeling en voor eerdere CAR-T-cel behandelingen.
Na een mediane opvolging van 12,6 maanden waren de algehele respons en het percentage complete responsen (CR) zoals door IRC vastgesteld respectievelijk 51,6% en 39,4%. Op het moment van primaire analyse was het voornaamste eindpunt bereikt bij 108 van de patiënten. In deze populatie was het CR-percentage 35,2%, significant hoger (p< 0,0001) dan het bekende CR-percentage. De CR-percentages waren consistent in alle belangrijke subgroepen, waaronder patiënten met en zonder historie van CAR-T-celtherapie (35% tegen 42%). Hoewel 58% van de studiepopulatie refractair lymfoom had waren er wel tekenen dat patiënten met teruggekeerde ziekte een hoger percentage complete remissie kenden (70% tegen 34%). De responstijd was kort, met een mediane tijdsduur tot eerste CR van 42 dagen. De meerderheid van de CRs (49/61; 80,3%) waren nog gaande ten tijde van de analyse.
Bij 77,6% van degenen met een complete respons en 63,6% van allen met een respons was de respons na 12 maanden nog gaande. Dit is opmerkelijk omdat de therapie stopt na 9 maanden. De mediane duur van de respons was 18,4 maanden. De mediane duur van de complete respons kon nog niet ingeschat worden. Er werd tevens een klinisch significante afwezigheid van ziekteprogressie na 12 maanden gezien (37,1%) en een betere algehele overleving (overall survival, OS) van mediaan 11,5 maanden.
Glofitamab werd over het algemeen goed verdragen met een gunstig bijwerkingenprofiel. De mediane dosisintensiteit was 100% (varierend van 94 tot 100%) en slechts in 3,2% van de patienten werd de behandeling gestaakt wegens behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen. In 63% van de patienten was sprake van CRS. Dit deed zich hoofdzakelijk voor bij de eerste doseringen, en was meestal beperkt tot graad 1 (47,4%) of graad 2 (11,7%). De mediane tijdsduur tot CRS bleek goed voorspelbaar te zijn, CRS diende zich gemiddeld 13,6 uur na infusie aan. De incidentie van CRS was lager in combinatie met dexamethoson. Er deden zich 8 sterfgevallen door, waarvan er 5 terug te voeren waren op COVID-19. In deze populatie die veel eerdere behandelingen had ondergaan kregen 14,9% van de patienten infecties van graad 3 of erger. Neurologische bijwerkingen deden zich voor bij 38,3% van de patienten, maar waren slechts bij 3,2% van de patienten graad 3 of hoger.
Met een CR-percentage van 39,4% bij eerder behandelde, in hoge mate refractaire patienten met DLBCL werd het voornaamste eindpunt wat betreft werkzaamheid bereikt. Er was een consistent CR-percentage bij patienten die een eerdere CAR-T-behandeling hadden gehad, en een hoger CR-percentage bij patienten met een ziekteterugval vergeleken met refractaire patienten. CRs werden al in een vroeg stadium van de behandeling bereikt en bleken van duurzame aard te zijn nadat de vastgestelde behandeltermijn afgelopen was. Als zodanig is glofiramab het eerste T-cel activerende bispecifieke monoklonale antilichaam dat klinisch betekenisvolle uitkomsten laat zien bij patienten met R/R DLBCL.
Referentie
Dickinson M, et al. Glofitamab in patients with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and ≥2 prior therapies: pivotal phase II expansion results. Gepresenteerd tijdens EHA 2022; abstract S220.
