De finale gegevens van de fase III-studie CARDINAL na 2 jaar sutimlimab tonen aan dat dit middel een snelle en aanhoudende remming van hemolyse induceert met duurzame verbetering van anemie en vermoeidheidsscores bij patiënten met koude agglutinineziekte. De behandeling met sutimlimab wordt daarbij over het algemeen goed verdragen.
Koude agglutinineziekte (cold agglutinin disease, CAD) is een zeldzame chronische auto-immuun hemolytische anemie, die wordt gekenmerkt door klassieke complement (CP)-gemedieerde hemolyse. Naast door agglutinatie van rode bloedcellen gemedieerde circulatiesymptomen, leidt CAD tot chronische anemie, ernstige vermoeidheid, chronische hemolyse en chronische hemolytische crisis. Bovendien verhoogt CAD het risico op trombo-embolie aanzienlijk. Sutimlimab is een ‘first-in-class’ gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat selectief C1s van het C1-complex remt. Daarmee wordt CP-activering voorkomen en blijven alternatieve- en lectine-routes intact. Eerdere tussentijdse resultaten van de CARDINAL studie na een follow-up van 1 jaar lieten zien dat sutimlimab een duurzame verbetering van hemolytische markers induceert en leidt tot een betere kwaliteit van leven bij CAD-patiënten, die ten minste 1 bloedtransfusie kregen in de afgelopen 6 maanden. Deze bevindingen vormden de basis voor de FDA-goedkeuring van dit middel voor de behandeling van patiënten met CAD. Tijdens de jaarlijkse EHA-bijeenkomst werden de 2-jaarsresultaten van deze studie gepresenteerd.
CARDINAL is een eenarmige fase III-studie met een behandelperiode van 26 weken (deel A) en een extensie van 2 jaar (deel B). In deze studie werd sutimlimab toegediend via intraveneuze infusie op dagen 0 en 7, gevolgd door een tweewekelijkse dosering. De belangrijkste eindpunten voor de werkzaamheid waren de verandering ten opzichte van baseline van hemolytische markers, farmacodynamische (PD) markers en bloedtransfusies. Daarnaast werd de kwaliteit van leven (QoL) beoordeeld met behulp van de ‘Functional Assessment of Chronic Illness Therapy’ (FACIT)-vermoeidheidsschaal. De veiligheidseindpunten waren de incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAE) en ernstige TEAE (TESAE). Patiënten kwamen in aanmerking voor de studie als ze 18 jaar of ouder waren, een bevestigde CAD-diagnose hadden en ten minste 1 bloedceltransfusie hadden ontvangen in de 6 maanden voorafgaand aan de inclusie. Bovendien moesten zij een hemoglobinegehalte van ≤ 10g/dl hebben en een bilirubinegehalte boven het normale referentiebereik.
In totaal namen 24 patiënten deel aan deel A van de studie. De 22 patiënten die deel A voltooiden, gingen door met deel B. De mediane leeftijd van deze patiënten was 72 jaar. Hun gemiddelde hemoglobinegehalte was 8,6 g/dl met een gemiddeld bilirubinegehalte van 52 mol/L. De gemiddelde vermoeidheidsscore van de patiënten was 32,4. Sutimlimab induceerde een snelle en aanhoudende Hb-stijging met een gemiddelde van 1,35 g/dl vanaf baseline tot week 1. Daarnaast werd een stabiele en duurzame Hb-spiegel van ≥ 11 g/dl bereikt vanaf week 5 tot 131. Bovendien normaliseerden ook de bilirubinespiegels na behandeling met sutimlimab. De gemiddelde FACIT-vermoeidheidsscores verbeterden binnen 1 week en bleven klinisch relevant (verandering ≥ 5) van week 1-123. Verbeteringen van hemoglobine, bilirubine en FACIT-scores correleerden met een normalisatie van C4 en een bijna volledige remming van de CP-activiteit. Er werd een normalisatie waargenomen van het gemiddelde absolute aantal reticulocyten naast genormaliseerde haptoglobinespiegels en verlaging van de lactaatdehydrogenasespiegels. Tussen week 26 en 131 bleef twee derde van de patiënten (68,2%) transfusie-onafhankelijk.
Bij alle 22 deelnemende patiënten in deze analyse was sprake van ten minste één TEAE. Bij 54,5% van hen kwam ten minste één TESAE voor. Bij 7 patiënten werden ernstige infecties gemeld, waarbij één patiënt sepsis ontwikkelde door Streptococcus pneumoniae. Drie patiënten staakten de studie vanwege bijwerkingen (cyanose en Klebsiella pneumoniae, glasvochtbloeding, cyanose en gastro-intestinale symptomen waaronder erosieve gastritis). Er waren geen gevallen van systemische lupus erythematosus, ernstige overgevoeligheid of anafylaxie.
De finale resultaten na 2 jaar follow-up van de CARDINAL-studie tonen aan dat met sutimlimab de gemiddelde Hb-spiegel gehandhaafd blijft op > 11g/dl en dat de normalisatie van de gemiddelde bilirubine, haptoglobine en reticulocytenconcentratie aanhoudt. Met sutimlimab bleven de FACIT-vermoeidheidscores verbeterd en werden na 2 jaar behandeling geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld. Deze studie laat zien dat sutimlimab een doeltreffende en goed getolereerde langetermijnbehandeling kan zijn voor de behandeling van chronische CAD.
Referentie
A. Röth, et al. Inhinition of complement C1S with sutimlimab in patients with cold agglutinin disease (CAD): 2 year follow-up from the CARDINAL study. Gepresenteerd tijdens EHA 2022; abstract S285.
