Chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen zijn afkomstig van circulerende lichaamseigen T-cellen, waardoor de uiteindelijke samenstelling van de behandeling sterk afhankelijk is van het aantal en de vitaliteit van deze lichaamseigen T-cellen. Omdat wordt gedacht dat het chemotherapeutische middel bendamustine toxisch is voor lymfocyten, wordt aangenomen dat het gebruik van bendamustine een negatief effect heeft op de productie van CAR-T-cellen. Het advies is daarom om geen bendamustine toe te dienen aan kankerpatiënten die potentieel CAR-T-celtherapie zullen ondergaan. Er ontbreekt echter onderliggende data die dit advies onderbouwt. Om die reden is een onderzoek uitgevoerd naar de relatie tussen bendamustinegebruik en de uitkomsten van CD19-gerichte CAR-T-celtherapie, waarvan de resultaten tijdens het ASH 2022-congres werden gepresenteerd.
Met behulp van een internationale, retrospectieve multicenterstudie werd het effect onderzocht van een bendamustinebehandeling, voorafgaand aan de CAR-T-celbehandeling, op de uitkomsten van patiënten met recidief/refractair (R/R) grootcellig B-cellymfoom (‘large B-cell lymphoma’, LBCL). Hierbij werden de patiëntkarakteristieken op bij aanvang van de studie, de responspercentages en de overlevingsuitkomsten van deze patiënten beoordeeld. Daarnaast werden de circulerende CAR-T-cellen geanalyseerd met behulp van flowcytometrie bij een gedeelte van de LBCL-patiënten (n=15) en vergeleken met die van gematchte bendamustine-naïeve controlepatiënten.
In totaal werden 360 patiënten geïncludeerd, waarvan er 74 (20%) een behandelingsregime met bendamustine ondergingen voor het plaatsvinden van aferese. Tussen de toediening van de laatste bendamustinedosis en aferese bevond zich mediaan 226 dagen (interkwartielbereik [IKB]: 67-606) met een mediane totaaldosering van 1.050 mg (IKB: 277-1.800). De patiënten in de bendamustinegroep waren mediaan ouder (66 versus 61 jaar) en hadden een hogere ECOG-score (ECOG >1: 16% versus 4%) vergeleken met bendamustine-naïeve patiënten. De mediane follow-upduur vanaf het moment van infusie was 19,4 maanden (95%-BI: 13,7-30,8).
Uit de analyse bleek dat patiënten die voorafgaand aan de CAR-T-celbehandeling blootgesteld waren aan bendamustine een lager mediaan aantal lymfocyten (0,7×109/l versus 1,0×109/l; p=0,004), CD3+-cellen (0,5×109/l versus 0,7×109/l; p=0,006) en bloedplaatjes (125×109/l versus 179×109/l; p=0,004) hadden op het moment van aferese vergeleken met bendamustine-naïeve patiënten. Daarnaast vertoonden de bendamustine-naïeve patiënten betere responspercentages na CAR-T-celbehandeling vergeleken met de patiënten in de bendamustinegroep (objectieve respons bij 72% versus 57%, complete responsen bij 51% versus 41%; p=0,018). De mediane progressievrije overleving was 3,2 maanden in de bendamustinegroep vergeleken met 4,9 maanden in de bendamustine-naïeve groep (p=0,3). De mediane algehele overleving was respectievelijk 20,1 en 18,6 maanden voor de bendamustine-behandelde en bendamustine-naïeve groep (p=0,31). De incidentie en ernst van het cytokinereleasesyndroom (CRS) en neurotoxiciteit na infusie waren vergelijkbaar voor beide groepen.
De piek-expansie van CAR-T-cellen bleek beperkter en vertraagd bij patiënten die voorafgaand behandeld waren met bendamustine vergeleken met bendamustine-naïeve patiënten (14,4 versus 28,6 cellen/ml, 17 versus 13 dagen). Daarnaast bleek de CAR-T-celpopulatie in de bendamustine-naïeve groep relatief uit meer ‘central memory’ en ‘effector memory’ CAR-T-celsubpopulaties te bestaan vergeleken met de bendamustinegroep.
Omdat er grote verschillen waren in de tijd tussen de laatste bendamustinedosis en aferese werd een subgroepanalyse uitgevoerd op basis van patiënten die binnen de 9 maanden voorafgaand aan de collectie van de T-cellen met bendamustine behandeld werden (benda<9m). Hoewel het aantal CD3+-lymfocyten en bloedplaatjes bij aferese vergelijkbaar waren met de patiënten die langer geleden bendamustine hadden ontvangen (benda>9m), waren de percentages algehele en complete responsen lager in de benda<9m- dan benda>9m-groep (objectieve respons: 45% versus 67%, complete respons: 33% versus 50%; p=0,0071). De patiënten in de benda<9m-groep bleken daarnaast een kortere mediane progressievrije overleving te hebben dan patiënten in de benda>9m-groep (1,5 versus 7,1 maanden; p=0,02). De kans op algehele overleving en de incidentie van CRS en neurotoxiciteit waren vergelijkbaar tussen beide groepen.
Gebaseerd op deze data concludeerden de onderzoekers dat behandelingsregimes met bendamustine voorafgaand aan CAR-T-celbehandeling mogelijk een negatief effect hebben op het aantal T-cellen en T-celsubgroepen tijdens aferese en CAR-T-celexpansie. Daarnaast is uit deze studie gebleken dat LBCL-patiënten die recentelijk (<9 maanden) blootgesteld zijn aan bendamustine slechtere uitkomsten hebben na CAR-T-celbehandeling dan patiënten die langer geleden aan bendamustine zijn blootgesteld.
Referentie
