Namens de NTVH-literatuurcommissie: D. Claushuis, B. van Erven, T. Grob, E. Hesius, L. Falke, T. Flinsenberg en C. Alderweireld, deze editie met medewerking van dr. Sanne Tonino, hematoloog bij het Amsterdam UMC.
“In één oogopslag op de hoogte, met deze selectie van klinisch relevante literatuur van de laatste twee jaar”
1. Werkzaamheid van eerstelijns immuunchemotherapeutica bij folliculair lymfoom: een netwerk-meta-analyse van gerandomiseerde fase III-studies
Wang Y, et al. Blood Cancer J 2022.
De eerstelijnsbehandelingsmogelijkheden voor folliculair lymfoom zijn uitgebreid na de introductie van behandelingen met bendamustine (benda), obinutuzumab (O) en lenalidomide (len). Om uit te zoeken welke behandeling superieur is ten aanzien van de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) is een ‘random-effects’ Bayesiaanse netwerk-meta-analyse van meerdere gerandomiseerde fase III-studies uitgevoerd.
In de analyse werd de PFS van 11 behandelingen onderzocht, waarbij sprake was van verschillende immuunchemotherapeutische- en onderhoudsstrategieën. Deze behandelingsgegevens waren afkomstig uit 7 verschillende klinische studies: FOLL05, PRIMA, Stil NHL 1, BRIGHT, Stil NHL 7, GALLIUM en RELEVANCE. Gezamenlijk bevatten deze studies gegevens afkomstig van 4.557 deelnemers.
Ten opzichte van R-CHOP met rituximab-onderhoud, hadden zowel behandeling met O-bendamustine met obinutuzumab-onderhoud en R-bendamustine met rituximab-onderhoud een betere PFS (hazardratio: 0,4).). De werkzaamheid van R-CHOP-R en R-len-R was vergelijkbaar met de werkzaamheid van R-benda (zonder rituximab-onderhoud). Bendamustine bleek een betere chemotherapeutische basis (‘backbone’) dan CHOP, zowel met als zonder onderhoudsbehandeling (met onderhoudsbehandeling: R-benda-R vs. R-CHOP-R: HR = 0,62; O-benda-O vs. O-CHOP-O: HR = 0,55; zonder onderhoudsbehandeling: R-benda vs. R-CHOP: HR = 0,68). Onderhoudsbehandeling met rituximab verbeterde de PFS wanneer dit werd ingezet na R-CHOP of R-benda (R-CHOP-R vs. R-CHOP: HR = 0.65; R-benda-R vs. R-benda, HR = 0,60; R-benda-R4 vs. R-benda, HR = 0,49).
Door het gebrek aan gerandomiseerde klinische studies waarin meerdere behandelingen voor folliculair lymfoom worden vergeleken, biedt deze meta-analyse (ondanks de beperking van het vergelijken van aparte studies) een leidraad voor het maken van behandelkeuzes bij folliculair lymfoom. In deze analyse zijn bijwerkingen niet in beschouwing genomen, maar deze zouden ook meegenomen moeten worden in het maken van een keuze tussen de besproken behandelingen.
2. 4 Gy versus 24 Gy-radiotherapie voor folliculair en marginale zone lymfoom (FoRT): langetermijn follow-up van een multicenter, gerandomiseerde, fase III, niet-inferioriteitsstudie
Hoskin PJ, et al. Lancet Oncol 2021.
Folliculair lymfoom is erg gevoelig gebleken voor radiotherapie, zelfs bij doses van slechts 4 Gy in twee fracties. In de huidige studie is de dosis-respons-relatie bij folliculair lymfoom onderzocht.
De FORT-studie is een prospectieve, gerandomiseerde, ongeblindeerde fase III non-inferioriteitsstudie, waarin radiotherapie met 4 Gy in twee fracties werd vergeleken met behandeling met 24 Gy in twaalf fracties (de standaarddosis). Patienten met folliculair of marginale zone lymfoom kwamen in aanmerkingen wanneer ze geen andere behandeling hadden ondergaan de afgelopen maand een lokale radiotherapie ondergingen met als doel radicale of palliatieve lokale controle. De primaire uitkomstmaat was de tijd tot lokale progressie, wat geanalyseerd werd op basis van de ‘intention-to-treat’-populatie.
In totaal werden in 43 studiecentra 299 lichaamslocaties die bestraling behoefden gerandomiseerd naar radiotherapie met 24 Gy en 315 locaties naar 4 Gy. Na een mediane follow-upperiode van 73 maanden (61-88) werden 117 gevallen van lokale progressie gezien. Daarvan vonden er 21 plaats in de 24 Gy-groep en 90 in de 4 Gy-groep. De tijd tot lokale progressie was inferieur bij 4 Gy vergeleken met 24 Gy (HR [95%-BI]: 3,42 [2,05-5,55]; p<0,0001). Acute bijwerkingen van graad 3-4 werden waargenomen bij 3% van de patiënten in de 24 Gy-groep en bij 1% in de 4 Gy-groep. Daarnaast vonden in beide groepen bij 1% van de patiënten late bijwerkingen plaats.
Uit deze prospectieve, gerandomiseerde, ongeblindeerde fase III non-inferioriteitsstudie is gebleken dat radiotherapie met 24 Gy in 12 fracties effectiever is bij indolent lymfoom dan 4 Gy in twee fracties. De auteurs stellen dat een bestralingsschema bestaande uit 24 Gy in 12 fracties de zorgstandaard zou moeten zijn, zeker bij een curatieve intentie. Daarbij tekenen zij aan dat de 4 Gy-dosis een nuttig alternatief blijft in de palliatieve setting.
3. Vergelijking van de werkzaamheid van tisagenlecleucel en de gebruikelijke zorg bij patiënten met recidief/refractair folliculair lymfoom.
Salles G, et al. Blood Adv 2022.
Uit de ELARA-studie is eerder gebleken dat tisagenlecleucel (tisa-cel) een effectieve anti-CD19 chimere antigeenreceptor T (CAR-T)-celtherapie is voor recidief/refractair folliculair lymfoom (r/r FL). De fase II ELARA-studie heeft geen vergelijkende groep. In deze studie zijn de de uitkomsten met tisa-cel vergeleken werden met de uitkomsten bij standaardzorg in een ‘real-world’-cohort
Gegevens van het controlecohort werden verzameld uit een wereldwijde retrospectieve studie met r/r FL-patiënten die voldeden aan inclusiecriteria die vergelijkbaar waren met die voor ELARA: de ReCORD-FL-studie. In totaal werden 143 controledeelnemers die ten minste 2 eerdere behandellijnen hadden ondergaan, vergeleken met 97 ELARA-patiënten die aferese hadden ondergaan.
Na correctie voor baselinefactoren bleek het complete responspercentage 69,1% (95%-BI: 60-78%) bij tisa-cel en 37,3% (95%-BI: 26-48%) bij standaardzorg. Het algehele responspercentage (was 85,6% (95%-BI: 78-92%) bij tisa-cel versus 63,6% (95%-BI: 52-75%) bij standaardzorg. De kans op progressie-/eventvrije overleving werd middels een Kaplan-Meier-analyse geschat op 70,5% (95%-BI: 61-80%) voor tisa-cel en 51,9% (95%-BI: 41-63%) voor standaardzorg. De 12-maandse algehele overleving was 96,6% (95%-BI: 93-100%) en 71,7% (95%-BI: 61-82%) bij respectievelijk tisa-cel en standaardzorg.
Uit deze analyse van de ELARA- en ReCORD-FL-studie is gebleken dat gebruik van tisa-cel tot een 1,9 maal hoger compleet responspercentage leidt vergeleken met standaardzorg. De kans op progressie- of eventvrije overleving was 1,4 maal hoger na 12 maanden.. Daarmee ondersteunen deze bevindingen het eerder waargenomen voordeel van behandeling met tisa-cel bij patiënten met r/r FL die ten minste twee eerdere behandellijnen hebben ondergaan.
4. Lenalidomide bij folliculair lymfoom.
Flowers CR, et al. Blood 2020.
Lenalidomide is een immuunmodulerend geneesmiddel in combinatie met rituximab goedgekeurd is voor de behandeling van patiënten met r/r FL In de huidige review worden klinische studies besproken waarin de werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide-monotherapie of lenalidomide in combinatie met rituximab als behandeling voor FL is onderzocht.
In de eerste lijn werd onder andere in de fase III-RELEVANCE-studie gevonden dat de combinatie van rituximab en lenalidomide (12 cycli met erna rituximab-onderhoud)leidt tot een vergelijkbare 3-jaars progressievrije overleving en compleet responspercentage als met rituximab-chemotherapie (3-jaars PFS: 77%; CR: in 50% patiënten).
Bij r/r FL werd in de fase III-studie AUGMENT, waarin lenalidomide plus rituximab werd vergeleken met placebo plus rituximab bij r/r FL, een mediane progressievrije overleving gevonden van 39 maanden)bij lenalidomide/rituximab, welke langer was dan bij rituximab monotherapie (14 maanden).
Veel voorkomende bijwerkingen waren infecties, neutropenie en huiduitslag. Lenalidomide-rituximab-combinatietherapie is een werkzame chemotherapievrije behandeling gebleken die in de toekomst wellicht een alternatief kan bieden voor immuunchemotherapie.
5. Behandelingspatronen en –uitkomsten van patiënten met r/r FL die drie of meer eerdere systemische behandellijnen ondergingen (LEO CReWE): een multicenter cohortstudie.
Casulo C, et al. Lancet Haematol 2022.
Nieuwe behandelingen voor r/r FL worden vaak onderzocht in studies met één studiearm, waardoor geen vergelijking wordt gemaakt met andere behandelingen Om een betere inschatting te kunnen maken van de uitkomsten bij nieuwe behandelingen, is in deze studie getracht om de behandelpatronen, overlevingsuitkomsten en responsduur te analyseren bij patiënten met r/r FL die tenminste drie eerdere systemische behandellijnen hebben ondergaan.
In deze multicenter cohortstudie werden gegevens verzameld van r/r FL-patiënten uit 8 academische centra in de VS, die onderdeel waren van de LEO-cohortstudie en het LEO-consortium. Volwassen patiënten met een niet-getransformeerd folliculair lymfoom (graad 1-3a), met systemische therapie in de derde lijn of later, werden geïncludeerd.
In totaal werden 441 patiënten geïncludeerd in de analyse. Indextherapieën waren onder andere immuunchemotherapie (n=133, onder andere BR,R-CHOP, R-CVP), anti-CD20-antilichaam monotherapie (n=53), lenalidomide met of zonder anti-CD20-behandeling (n=37) en fosfoïnositide 3-kinase (‘phosphoinositide 3-kinase inhibitors’, PI3K)-remmers met of zonder anti-CD20-behandeling (n=25). Hematopoëtische stamceltransplantatie vond plaats bij 13% van de patiënten, terwijl 23% van de deelnemers een behandeling onderging als onderdeel van een klinische studie. Na een mediane follow-upduur van 71 maanden (interkwartielbereik: 64-79) vanaf de indextherapie was de 5-jaars algehele overleving 75% (95%-BI: 70-79%), de mediane progressievrije overleving 17 maanden (95%-BI: 15-19 maanden) en het algehele responspercentage 70% (95%-BI: 65-74%). Deelnemers die refractair waren op de behandeling met een alkylerend middel hadden een lager algeheel responspercentage (68% vs. 77%) en een lagere 5-jaars algehele overleving (72% vs. 81%) dan patiënten die niet refractair waren op een alkylerend middel.
Respons op behandeling varieerde van 38% bij PI3KI remmers tot 84% bij immuunchemotherapie. Complete responsen waren lager (10% bij PI3KI remmers tot 60% bij immuunchemotherapie). De 2-jaarse PFS was 25% voor PI3KI remmers en 48% voor de andere behandelingen.
Follicular lymphoma in the 5th edition of the WHO-classification of haematolymphoid neoplasms-updated classification and new biological data.
Kurz KS, et al. Cancers (Basel) 2023.
Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study.
Budde LE, et al. Lancet Oncol 2022.
Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial.
Fowler NH, et al. Nat Med 2022.
Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non- Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial.
Jacobson CA, et al. Lancet Oncol 2022.
Response-adapted postinduction strategy in patients with advanced- stage follicular lymphoma: the FOLL12 study.
Luminari S, et al. J Clin Oncol 2022.
