Wetenschappers van het St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis (Verenigde Staten) hebben aangetoond dat het 78-kDa glucose-gereguleerd eiwit (‘glucose-regulated proteine’, GRP78) een veelbelovend maar complex doelwit is voor CAR T-cel immunotherapie tegen hersen- en solide tumoren. Door GRP78 tot expressie te brengen lijken bij sommige kankers de tumorcellen in staat te zijn de CAR T-cellen te misleiden. Dit kan een verklaring zijn voor de vraag waarom met name hersentumoren niet of nauwelijks reageren op immuuntherapie.
De Amerikaanse onderzoekers valideerden het cellulair immunotherapie-doelwit GRP78 in proof-of-principle-experimenten. De groep ontdekte daarbij ook een resistentiemechanisme waarbij sommige tumoren de kankerdodende immuuncellen misleiden door GRP78 tot expressie te brengen, waardoor de immuuncellen worden uitgeschakeld of gedood. Het onderzoek, met implicaties voor de ontwikkeling van immunotherapie voor het brede scala aan moeilijk te behandelen hersen- en solide tumoren die GRP78 tot expressie brengen, werd onlangs gepubliceerd in Cell Reports Medicine.
CAR T-celtherapie, het herprogrammeren van de immuuncellen van een patiënt om kanker aan te vallen, is succesvol gebleken tegen kankers als leukemie, maar niet tegen hersen- of solide tumoren. Deze hergeprogrammeerde afweercellen richten zich op een specifiek eiwit dat wordt uitgedrukt op kankercellen, maar niet op gezonde cellen. Deze gerichte aanpak maakt het mogelijk voor CAR T-cel immunotherapie om de tumor te doden terwijl gezond weefsel ongedeerd blijft. Een moeilijkheid die het succes van CAR T-cellen bij hersen- en solide tumoren heeft belemmerd, is de uitdaging om een goed doelwit voor deze tumoren te identificeren.
De onderzoekers in Memphis ontdekten dat GRP78 een veelbelovend maar gecompliceerd doelwit is voor CAR T-cellen. Er werd een hoge expressie van GRP78 in een veelheid van hersen- en solide tumortypen gezien, waaronder volwassen glioblastoom, diffuus intrinsiek pontine glioom (DIPG), osteosarcoom, triple-negatieve borstkanker en Ewing-sarcoom, maar de therapeutische effectiviteit varieerde.
De onderzoekers creëerden GRP78-gerichte CAR T-cellen die succesvol veel soorten kanker doodden in zowel cel- als muismodellen, zij het met aanzienlijke variatie. De onderzoekers verwachtten dat hogere niveaus van GRP78 het gemakkelijker zouden maken voor de CAR T-cellen om de kanker te lokaliseren en te vernietigen, maar dat was niet het geval. De wetenschappers vonden geen relatie tussen de hoeveelheid GRP78 en het vermogen van de CAR T-cellen om kankercellen te doden.
Verwacht werd dat twee verschillende tumoren met exact hetzelfde niveau van antigeen [GRP78]-expressie op dezelfde manier zouden worden beïnvloed door de CAR T-celtherapie, maar dat bleek niet het geval te zijn. In plaats daarvan ontdekten de wetenschappers dat bepaalde tumortypen de activering van T-cellen en de GRP78-expressie van T-cellen veranderden. Resistente tumortypen veroorzaakten dat de GRP78-gerichte CAR T-cellen GRP78 op het oppervlak van de CAR T-cellen tot expressie brachten. Hoe meer GRP78 op de T-cellen, hoe minder actief ze werden, waardoor hun kankerdodende activiteit werd verminderd. In feite bedrogen de resistente tumoren de CAR T-cellen. Deze tumoren hesen als het ware de vlag van GRP78 en overtuigden vervolgens de naderende T-cellen om hun eigen GRP78-vlag te hijsen. Hierdoor werden de CAR T-cellen misleid om elkaar te doden, waardoor de tumor relatief ongeschonden bleef.
Via deze experimenten onthulde de St. Jude-groep de gecompliceerde biologie van GRP78. Het eiwit blijft een verleidelijk doelwit, gezien zijn aanwezigheid op veel moeilijk te behandelen tumortypen. De bevindingen tonen aan dat wetenschappers hun begrip van deze nieuwe interactie met T-cellen moeten uitbreiden om levensvatbare op GRP78 gerichte immunotherapieën te maken. Als dit lukt, kunnen deze CAR T-cellen mogelijk breed toepasbaar zijn bij een groter scala aan tumortypen.
Referentie
