Het is al bijna een eeuw bekend dat chemotherapie kankercellen doodt. Simpel gesteld wordt de kankercel zo beschadigd, dat de cel geen andere uitweg ziet dan zichzelf te doden, een proces dat apoptose wordt genoemd. Onderzoekers onder leiding van een team van het Nederlands Kanker Instituut (NKI) hebben nu ontdekt dat chemotherapie op een tweede manier celdood bevordert, die verband houdt met het Schlafen 11 (SLFN11) gen en ribosoomstagnatie. Het onderzoek is gepubliceerd in wetenschapsperiodiek Science.
Onderzoeksleider Thijn Brummelkamp, PhD, spreekt van een zeer onverwachte bevinding. “Kankerpatiënten worden al bijna een eeuw met chemotherapie behandeld, maar deze route naar celdood is nooit eerder waargenomen. Waar en wanneer dit voorkomt bij patiënten moet verder onderzocht worden. Deze ontdekking kan uiteindelijk gevolgen hebben voor de behandeling van kankerpatiënten.”
Brummelkamp en zijn team denken dat de resultaten van hun studie een verklaring bieden voor de frequente inactivatie van SLFN11 in chemotherapie-ongevoelige tumoren. Zij benadrukken dat ribosoomstagnatie een signaalgebeurtenis is die het celgedrag beïnvloedt in reactie op de door chemotherapie toegebrachte DNA-schade.
Veel kankerbehandelingen beschadigen het DNA van cellen. Na te veel onherstelbare schade kan apoptse optreden, waarbij cellen hun eigen dood initiëren. Het p53-eiwit staat erom bekend dit proces te leiden. Dit eiwit, “de ‘bewaker van het genoom’ genoemd,” zoals de auteurs schreven, zorgt voor herstel van beschadigd DNA, maar initieert celdood wanneer de schade te ernstig wordt. Dit voorkomt ongecontroleerde celdeling en kankerformatie. “Het p53-eiwit kan worden geactiveerd door DNA-schade en functioneert als een transcriptiefactor om een celcyclusstop te induceren, waardoor schadeherstel mogelijk is, of om apoptose te induceren,” verklaart het team verder.
Cellen zonder p53 kunnen nog steeds apoptose ondergaan wanneer hun DNA is beschadigd, maar de verantwoordelijke routes zijn niet bekend, vervolgen de auteurs. Dus hoewel kankerbehandelingen zoals radiotherapie of chemotherapie die tumorcellen elimineren door hun DNA te beschadigen het p53-eiwit kunnen activeren, is het nog steeds mogelijk voor cellen met een defect p53-pad om apoptose te ondergaan als reactie op DNA-schade, hoewel er geen duidelijk begrip van de betrokken routes is. Het begrijpen van deze routes kan volgens de onderzoekers relevant zijn omdat 30 tot 50% van alle kankers mutante TP53 bevatten, en dergelijke tumoren worden nog steeds behandeld met genotoxische therapieën, ongeacht deze mutaties.
Brummelkamp: “In meer dan de helft van de tumoren functioneert p53 niet meer. De sleutelfiguur p53 speelt daar geen rol. Dus waarom sterven kankercellen zonder p53 nog steeds als je hun DNA beschadigt met chemotherapie of bestraling? Tot mijn verrassing bleek dat een onbeantwoorde vraag te zijn.”
Door hun gerapporteerde studies ontdekte het team, samen met onderzoekers in de groep van NKI-collega Reuven Agami, PhD, een voorheen onbekende manier waarop cellen afsterven na DNA-schade. Het team voerde in vitro studies uit met behulp van een haploïde celtechnologie ontwikkeld door Brummelkamp. Deze cellen bevatten slechts één kopie van elk gen, in tegenstelling tot de reguliere cellen in ons lichaam die twee kopieën bevatten. Het hanteren van twee kopieën kan uitdagend zijn in genetische experimenten, omdat veranderingen (mutaties) vaak slechts in één van hen optreden. Dit maakt het moeilijk om de effecten van deze mutaties te observeren. “We zochten naar een genetische verandering die cellen in staat zou stellen chemotherapie te overleven,” legt Brummelkamp uit. “Onze groep heeft veel ervaring in het selectief uitschakelen van genen, wat we hier perfect konden toepassen.”
Het team bevestigde eerst dat de menselijke haploïde HAP1-cellen apoptose ondergingen als reactie op blootstelling aan de chemotherapie-agenten etoposide, cisplatine of hydroxyureum, die DNA-schade veroorzaken via verschillende mechanismen. Vervolgens, door genen uit te schakelen, ontdekte de onderzoeksgroep een nieuwe weg naar celdood die verband hield met het Schlafen 11-gen. Hoofdonderzoeker Nicolaas Boon, PhD: “Bij DNA-schade schakelt SLFN11 de eiwitfabrieken van cellen uit: de ribosomen. Dit veroorzaakt immense stress in deze cellen, wat leidt tot hun dood. De nieuwe route die we ontdekten omzeilt p53 volledig.”
De auteurs stelden vast dat de DNA-schaderespons niet alleen werd waargenomen in kankercellijnen van diverse oorsprong, maar trad ook op in verschillende patiënt-afgeleide organoïden verkregen van menselijke colorectale kanker. “De erkenning van SLFN11 als de sterkste biomarker voor chemotherapierespons suggereert relevantie voor ribosoomstagnatie in de effectiviteit van kankertherapie,” concluderen de onderzoekers.
Het SLFN11-gen is overigens niet onbekend in kankeronderzoek. Het is vaak inactief in tumoren van patiënten die niet reageren op chemotherapie, zegt Brummelkamp. “We kunnen nu deze link uitleggen. Wanneer cellen SLFN11 missen, zullen ze op deze manier niet afsterven als reactie op DNA-schade. De cellen zullen dan overleven en de kanker blijft bestaan.”
De ontdekking zal mogelijk leiden tot vervolgstudies. Brummelkamp: “We hebben onze ontdekking aangetoond bij in het lab gekweekte kankercellen, maar er blijven veel belangrijke vragen over: Waar en wanneer treedt dit pad op bij patiënten? Hoe beïnvloedt het immunotherapie of chemotherapie? Heeft het invloed op de bijwerkingen van kankertherapie? Als deze vorm van celdood ook een significante rol speelt bij patiënten, zal deze bevinding gevolgen hebben voor kankerbehandelingen. Dit zijn belangrijke vragen om verder te onderzoeken.”
Referentie
