november 2024 Hematotrials Peter van Rijn

Fedratinib alternatief voor ruxolitinib bij refractair of recidief myelofibrose

De meeste patiënten met myelofibrose worden refractair of vertonen een recidief bij behandeling met ruxolitinib, of ontwikkelen intoleratie. In een recente publicatie van de primaire analyse van de resultaten van de fase-III-studie FREEDOM2 wordt aangetoond dat een vervolgbehandeling met fedratinib bij die patiënten een geschikte optie kan zijn voor januskinaseremming, zoals ook in de recente HOVON-richtlijn is aanbevolen.1,2 Dat is de voornaamste slotsom uit de FREEDOM2-studie, die onlangs is gepubliceerd in The Lancet Haematology.

Als patiënten met primaire myelofibrose (PMF) in Nederland refractair worden of een recidief vertonen bij behandeling met JAK1/2-remmer ruxolitinib of deze behandeling niet goed verdragen, wordt aanbevolen om een vervolgbehandeling met fedratinib te overwegen.2 Fedratinib is een orale, selectieve JAK2-remmer.

In de nog lopende ‘open-label’, gerandomiseerde fase III-studie FREEDOM2 wordt deze vervolgbehandeling vergeleken met de beste beschikbare therapie (‘best available therapy’, BAT). Een onderzoeksteam dat werd geleid door professor Claire Harrison aan het Guy’s and St Thomas Hospital in Londen, Verenigd Koninkrijk, presenteerde in The Lancet Haematology de primaire analyse van de resultaten van SVR35 (verminderd miltvolume met ten minste 35%) aan het eind van cyclus 6 als het primaire eindpunt.1

Profylaxe

In FREEDOM2 werden 201 myelofibrose-patiënten met een intermediair-2 of hoog risico, die refractair waren of een recidief vertoonden bij behandeling met ruxolinitib of deze behandeling niet goed konden verdragen, 2:1 gerandomiseerd tussen fedratinib (eenmaal daags 4×100 mg) of BAT. Alle patiënten ontvingen profylaxe met anti-emetica en thiamine-suppletie en, indien nodig, symptomatische medicatie tegen diarree. In totaal werden 134 patiënten gerandomiseerd naar fedratinib en 67 naar BAT (van wie 52 ruxolitinib ontvingen). Tijdens de studie stapten 46 patiënten over van de BAT-groep naar de fedratinib-groep. Na een mediane follow-up van 64,5 maanden vertoonden 48/134 (40%) patiënten in de fedratinib-groep een SVR35 na 6 behandelcycli versus 4/67 (6%) patiënten in de BAT-groep (verschil [95%-BI]: 30% [20-39]; eenzijdige p<0,0001).

Ongewenste voorvallen

Tijdens de eerste zes cycli vertoonden 53/134 (40%) patiënten in de fedratinib-groep behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) van graad ≥ 3 versus 8/67 (12%) patiënten in de BAT-groep. De vaakst voorkomende AE’s in de febratinib-groep versus de BAT-groep waren respectievelijk anemie (9% vs. 9%) en trombocytopenie (12% vs. 3%). In de fedratinib-groep kwamen gastro-intestinale AE’s vaker voor dan in de BAT-groep. Deze waren doorgaans van graad 1-2 en kwamen vaker voor tijdens de eerste cycli. In de febratinib-groep hadden 28/134 (21%) patiënten thiaminespiegels lager dan de ondergrens van normaal versus 3/67 (4%) patiënten in de BAT-groep. Na profylaxe met thiaminesuppletie had nog maar  1 patiënt een lage thiaminespiegel.

Volgens de auteurs ondersteunen deze gepresenteerde resultaten van de FREEDOM2-studie fedratinib als tweedelijnsoptie voor januskinaseremming, waardoor het miltvolume kan worden verminderd bij patiënten met myelofibrose bij wie een behandeling met ruxolitinib tekortschiet of die hiervoor intolerant zijn. Ook is hiermee aangetoond dat gastro-interstinale AE’s en lage thiamine-concentraties te beheersen zijn met profylaxe, monitoring en behandeling.

Referenties

  1. Harrison CN, Mesa R, Talpaz M, et al. Efficacy and safety of fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (FREEDOM2): results from a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematology 2024;11(10): e729-740.
  2. HOVON-richtlijn primaire myelofibrose 2024