Herijking van profylaxe met fluoroquinolonen bij patiënten met acute leukemie

In diverse behandelrichtlijnen wordt routinematige profylaxe met fluoroquinolonen geadviseerd bij patiënten met een hoog risico op neutropenie, zoals patiënten met acute leukemie die chemotherapie ontvangen. In de afgelopen jaren is het inzicht in deze profylaxe enigszins gewijzigd. In een recent artikel in Acta Haematologica beschrijven dr. Tomer Hoffman (Chaim Sheba Medical Center, Tel Aviv University, Israël) c.s. de huidige richtlijnen, praktijken en het bewijs met betrekking tot het gebruik van profylaxe met fluoroquinolonen bij patiënten met acute leukemie en andere hematologische maligniteiten met een hoog risico op langdurige neutropenie en geven zij aanbevelingen voor gepast gebruik.¹

Stamceltransplantatie

Voor de behandeling van patiënten met acute leukemie wordt gebruik gemaakt van intensieve inductiechemotherapie of hoge doses chemotherapie gevolgd door hemopoietische stamceltransplantatie (HSCT). Hierdoor wordt ernstige en langdurige neutropenie geïnduceerd die kan resulteren in levensbedreigende complicaties. Infectieuze complicaties tijdens inductie- of consolidatiechemotherapie komen zeer vaak voor, met percentages van febriele neuropathie en bloedstroominfecties van respectievelijk 85% en 40%.^2,3 Met antibacteriële profylaxe die voornamelijk is gericht tegen Gram-negatieve bacteriën waaronder Pseudomonas aeruginosa, kan het risico op infectieuze complicaties worden verminderd bij mensen met een langdurige neutropenie. Daarbij zijn fluoroquinolonen de meest gebruikte en onderzochte antibiotische middelen in deze setting. In een gerandomiseerde gecontroleerde trial en diverse retrospectieve studies is aangetoond dat profylaxe met fluoroquinolonen bij patiënten met acute leukemie die chemotherapie ontvangen de incidentie van febriele neutropenie, klinisch en microbiologisch gerapporteerde infectie en bloedstroominfecties vermindert. ^{2, 4-7}

Richtlijnen

In een meta-analyse is fluoroquinolonen-profylaxe in verband gebracht met verminderde mortaliteit door elke oorzaak bij patiënten met acute leukemie en patiënten die een HSCT ondergaan.⁸ Om die reden adviseren diverse richtlijnen een routinematige toediening van fluoroquinolonen-profylaxe bij patiënten met een hoog risico op neutropenie, waaronder patiënten met acute leukemie die chemotherapie ontvangen.^9-14

In meta-analyses gepubliceerd na 2012 werd echter geen verminderde mortaliteit in verband met FQ-profylaxe bevestigd bij patiënten met acute leukemie die chemotherapie hebben ontvangen of na een HSCT.^15-18 Als verklaring hiervoor worden in meerdere recente studies onder meer hogere percentages van fluoroquinolonen-resistentie van meer dan 20% genoemd. Daarbij zijn er twijfels geuit over de uitgebreide toepassing van fluoroquinolonen, die kan leiden tot een toename van antimicrobiële resistentie, zowel tegen fluoroquinolonen als andere antimicrobiële middelen.¹⁹

Hoewel de effectiviteit van fluoroquinolonen-profylaxe in situaties met een hoge mate van resistentie tegen fluoroquinolonen niet goed is onderzocht, wijzen beschikbare gegevens wijzen tot nu toe op een verminderde effectiviteit in het voorkomen van bacteriëmie. Aangetoond is dat infecties met resistente pathogenen een belangrijke voorspeller zijn voor mortaliteit bij mensen met hematologische maligniteiten.²⁰ Vanwege twijfels over de effectiviteit van profylaxe met fluoroquinolonen kunnen mogelijke bijwerkingen van fluoroquinolonen een belangrijke rol spelen bij de besluitvorming over het gebruik ervan. Dit betreft onder meer recente waarschuwingen van de FDA ten aanzien van een verhoogd risico op aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, psychische aandoeningen, hypoglykemie, musculoskeletale aandoeningen en aortadissecties.²¹ Ook moet rekening worden gehouden met het risico op QT-verlenging, vooral bij patiënten die worden behandeld met andere QT-verlengende geneesmiddelen, zoals midostaurine, gilteritinib en andere. In dit kader adviseren inmiddels twee richtlijnen tegen de toepassing van fluoroquinolonen-profylaxe bij patiënten met neutropenie. ^22,23

Alternatieve benaderingen

Hiermee rekening houdend stellen de auteurs alternatieve benaderingen voor die afwijken van een universele toepassing van antibacteriële profylaxe om het risico op infecties bij patiënten met acute leukemie te verminderen.¹ In de eerste plaats zouden behandelteams in het algemeen bekend moeten zijn met de lokale antimicrobiële resistentiepatronen en in het bijzonder met resistentie tegen fluoroquinolonen bij patiënten met acute leukemie. Vervolgens kan een op maat gemaakte benadering van profylaxe worden ingesteld waarbij algemene fluoroquinolonen-profylaxe alleen wordt gegeven aan patiënten die chemotherapie of HSCT voor acute leukemie krijgen in instellingen met een lage resistentie (<20% van de Enterobacterales isolaten). In instellingen met een hoge resistentie (>20%) waar profylaxe naar verwachting minder effectief en mogelijk schadelijk zal zijn, zou geen algemene profylaxe moeten worden toegediend. In die instellingen zouden acute leukemiepatiënten kunnen worden gescreend op dragerschap van fluoroquinolonen-resistente bacteriën en zou fluoroquinolonen-profylaxe alleen moeten worden toegediend aan patiënten die niet zijn gekoloniseerd met resistente bacteriën.

Bij patiënten met acute leukemie die geen profylaxe krijgen, kunnen strategieën worden toegepast om het risico op morbiditeit en mortaliteit in verband met infecties te verminderen. Zoals een strategie van vroegtijdige en snelle antibiotica-escalatie met daaropvolgend de-escalatie bij perioden van neutropenie. Verder kunnen snelle microbiologische diagnosemethoden, zoals multiplex PCR-panels en T2-magnetische resonantiesystemen, worden ingezet om de microbiologische diagnose te versnellen en te helpen bij het snel starten van de juiste antimicrobiële therapie. Tot slot kunnen er gepersonaliseerde risicobeoordelingsinstrumenten worden ontwikkeld om te helpen bij het afstemmen van de juiste aanpak van antibioticaprofylaxe en -behandeling voor elke patiënt.

Toekomstig onderzoek

Bij toekomstig onderzoek zou gebruik moeten worden gemaakt van grote databanken en instrumenten voor machinaal leren om voorspellers voor infecties en fluoroquinolonen-gevoeligheid bij acute leukemiepatiënten te identificeren, zodat kan worden vastgesteld welke patiënten het meest waarschijnlijk baat hebben bij profylaxe. Goed opgezette, grote, prospectieve klinische studies zijn nodig om nauwkeurigere conclusies te kunnen trekken over de rol van profylactische antibioticatherapie voor patiënten met langdurige neutropenie.¹

Referenties

1. Hoffman T, Atamna A, Litchevsky V, et al. Fluoroquinolone prophylaxis during conventional chemotherapy or hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia – pros and cons. Acta Haematol 2024;147(2):186-97.
2. Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, et al. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med 2005;353(10):977–87.
3. Kato H, Fujita H, Akiyama N, et al. Infectious complications in adults undergoing intensive chemotherapy for acute myeloid leukemia in 2001-2005 using the Japan Adult Leukemia Study Group AML201 protocols. Support Care Cancer 2018;26(12):4187-98.
4. Caro J, Madero-Marroquin R, Zubizarreta N, et al. Impact of fluoroquinolone prophylaxis on neutropenic fever, infections, and antimicrobial resistance in newly diagnosed AML patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022;22(12):903-11.
5. Urbino I, Frairia C, Busca A, et al. Levofloxacin prophylaxis versus no prophylaxis in acute myeloid leukemia during post-induction aplasia: a single center study. Mediterr J Hematol Infect Dis 2023;15(1):e2023022.
6. Hallböök H, Lidström AK, Pauksens K. Ciprofloxacin prophylaxis delays initiation of broad-spectrum antibiotic therapy and reduces the overall use of antimicrobial agents during induction therapy for acute leukaemia: a single-centre study. Infect Dis 2016;48(6):443-8.
7. Kern WV, Weber S, Dettenkofer M, et al. Impact of fluoroquinolone prophylaxis during neutropenia on bloodstream infection: data from a surveillance program in 8755 patients receiving high-dose chemotherapy for haematologic malignancies between 2009 and 2014. J Infect 2018;77(1):68-74.
8. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, et al. Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 201211CD004386.
9. Bucaneve G, Castagnola E, Viscoli C, et al. Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. Eur J Cancer Suppl 2007;5(2):5-12.
10. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52(4):427-31.
11. NICE neutropenic sepsis: prevention and management in people with cancer clinical guideline. 2012. Beschikbaar via: www.nice.org.uk/guidance/cg151.
12. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis for adult patients with cancer-related immunosuppression: ASCO and IDSA clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2018;36(30):3043-54.
13. Christopeit M, Schmidt-Hieber M, Sprute R, et al. Prophylaxis, diagnosis and therapy of infections in patients undergoing high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation. 2020 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol 2021;100(2):321-36.
14. Baden LR, Bensinger W, Angarone M, et al. Prevention and treatment of cancer-related infections. J Natl Compr Canc Netw 2012;10(11):1412-45.
15. Kimura Sichi, Akahoshi Y, Nakano H, et al. Antibiotic prophylaxis in hematopoietic stem cell transplantation: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Infect 2014;69(1):13–25.
16. Mikulska M, Averbuch D, Tissot F, et al. Fluoroquinolone prophylaxis in haematological cancer patients with neutropenia: ECIL critical appraisal of previous guidelines. J Infect 2018;76(1):20-37.
17. Egan G, Robinson PD, Martinez JPD, et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis in patients with cancer and hematopoietic stem cell transplantation recipients: a systematic review of randomized trials. Cancer Med 2019;8(10):4536-46.
18. Owattanapanich W, Chayakulkeeree M. Efficacy of levofloxacin as an antibacterial prophylaxis for acute leukemia patients receiving intensive chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Hematol 2019;24(1):362-8.
19. Mikulska M, Cordonnier C. Fluoroquinolone prophylaxis during neutropenia: what can we expect nowadays. Clin Microbiol Infect 2018;24(7):678-9.
20. Trecarichi EM, Giuliano G, Cattaneo C, et al. Bloodstream infections caused by Escherichia coli in onco-haematological patients: risk factors and mortality in an Italian prospective survey. PLoS One 2019;14(10):e0224465.
21. FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects Safety Announcement. 2016; [cited 2023 Aug 20]. Beschikbaar via: https://www.fda.gov/media/119537/download?attachment.
22. Slavin MA, Lingaratnam S, Mileshkin L, et al. Use of antibacterial prophylaxis for patients with neutropenia. Australian consensus guidelines 2011 steering committee. Intern Med J, 2011411b1029.
23. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 201627, Suppl 5v1118.