Een baanbrekende studie onder leiding van dr. Alok Srivastava van het St. John’s Research Institute in Bengaluru, India, heeft aangetoond dat gentherapie met behulp van lentivirale vector-getransduceerde autologe hematopoëtische stamcellen (HSC’s) factor VIII-spiegels verhoogt bij patiënten met ernstige hemofilie A. De resultaten van deze studie zijn gepubliceerd in de New England Journal of Medicine en werden gepresenteerd tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology.
De studie omvatte vijf patiënten met ernstige hemofilie A (factor VIII-activiteit <1%). Bij deze patiënten, die tussen de 22 en 41 jaar oud waren, werden CD68-ET3-LV-getransduceerde autologe CD34+ HSC’s toegediend in doses variërend van 5,0 × 10^6 tot 6,1 × 10^6 cellen per kilogram lichaamsgewicht. In groep 1, zonder transductie-enhancer, waren de mediane factor VIII-activiteitsniveaus van week 4 tot de laatste follow-up 5,2 en 1,7 IU/dL, bij een perifere bloedvectorkopieën-aantal van respectievelijk 0,2 en 0,1 kopieën per cel. In groep 2, met transductie-enhancer, waren deze niveaus respectievelijk 37,1, 19,3 en 39,9 IU/dL, bij vectorkopieën-aantallen van 4,4, 3,2 en 4,8 kopieën per cel.
Gedurende een cumulatieve observatieperiode van 81 maanden hadden alle deelnemers een mediane jaarlijkse bloedingsfrequentie van nul. Voor de gentherapie rapporteerden deze patiënten een gemiddelde jaarlijkse bloedingsfrequentie van minstens 20 incidenten. Bovendien werd factor VIII-expressie waargenomen vanaf dag 18 na de infusie bij één deelnemer, wat een vroege werkzaamheid van de behandeling bevestigt.
Belangrijke klinische verbeteringen werden ook gerapporteerd. Alle patiënten verhoogden de duur en intensiteit van fysieke activiteiten zonder angst voor bloedingen. Twee patiënten handhaafden zelfs hemostase na trauma’s door verkeersongevallen. Hoewel ernstige cytopenie werd waargenomen bij alle deelnemers – met een duur van 7 tot 11 dagen voor neutropenie en 1 tot 7 dagen voor trombocytopenie – werden geen bijwerkingen van graad 3 of hoger gerapporteerd. De meest voorkomende bijwerking was misselijkheid, met of zonder braken.
Deze studie valideert volgens de onderzoekers een nieuwe aanpak voor gentherapie bij ernstige hemofilie A via transplantatie van autologe HSC’s, getransduceerd met een lentivirale vector die een factor VIII-transgen bevat, aangedreven door een CD68-promoter. Het biedt een alternatief voor bestaande AAV-vectorgebaseerde therapieën, zoals valoctocogene roxaparvovec, die beperkingen kennen zoals uitsluiting van patiënten met anti-AAV-antilichamen en progressief verlies van expressie. De lentivirale benadering heeft potentie om deze barrières te overwinnen en is mogelijk geschikt voor een bredere patiëntenpopulatie, inclusief kinderen en patiënten met leverproblemen.
Hoewel de veiligheid en haalbaarheid van deze methode zijn vastgesteld, wijzen de onderzoekers op de noodzaak van verdere studies om de langetermijnveiligheid en -effectiviteit te evalueren. De complexiteit van het productieproces en de vereisten voor stamceltransplantatie blijven uitdagingen die in toekomstig onderzoek moeten worden aangepakt.
Referentie
