NTVH - jaargang 20, nummer 6, september 2023
dr. A.E. Marneth , dr. B.A. van der Reijden
De BCR::ABL1-negatieve myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) worden gekarakteriseerd door zogenoemde verworven ‘driver’-mutaties die ontstaan in hematopoëtische stamcellen. Deze genetische afwijkingen, die meestal worden gevonden in de genen JAK2, CALR of MPL, activeren intracellulaire JAK-STAT-signaaltransductie en leiden tot verhoogde proliferatie van één of meerdere myeloïde lijnen. Omdat er momenteel geen medicijnen zijn die kloonspecifiek en curatief voor MPN zijn, was het doel van dr. Jutzi en de eerste auteur van dit artikel, dr. Marneth, in het laboratorium van dr. Mullally in Boston, Verenigde Staten, om biologische paden te identificeren die essentieel zijn voor de overleving van CALR-gemuteerde cellen. Dit is gedaan met behulp van een genetische ‘clustered regularly interspaced short palindromic repeats’ (CRISPR)-Cas9-screening in mutant CALR-getransformeerde hematopoëtische cellen. Deze screening onthulde dat met name het uitschakelen van genen werkzaam in de aanmaak van N-glycaansuikers resulteerde in remming van de oncogene groei van CALR-gemuteerde cellen vergeleken met controlecellen. Vervolgens is aangetoond dat genetische en farmacologische remming van deze N-glycaanversuikering de groei van mutant CALR-getransformeerde cellen verminderde door verlaagde MPL-plasmamembraanexpressie. In muismodellen bleken CALR-gemuteerde cellen gevoeliger voor behandeling met de N-glycosyleringsremmer 2-deoxy-glucose (2-DG) ten opzichte van wildtype cellen, en normaliseerde dit middel belangrijke pathogene kenmerken van MPN. Tot slot is in primaire humane cellen bevestigd dat farmacologische remming van N-glycosylering kolonievorming van megakaryocyten significant verminderde wanneer CALR-gemuteerd beenmerg van patiënten werd gebruikt, in tegenstelling tot dat van gezonde controles. Samengenomen dragen deze bevindingen bij aan de ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën voor de behandeling van CALR-gemuteerde MPN.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2023;20:262–7)
Lees verderNTVH - 2018, nummer 1, january 2018
dr. A.E. Marneth
Het proefschrift van dr. Anna Marneth behandelt erfelijke bloedingsneigingen en bloedplaatjesafwijkingen veroorzaakt door mutaties in de transcriptiefactoren GFI1B (Growth Factor Independent 1B) en RUNX1 (Runt Related Transcription Factor 1). Mutaties in deze twee genen leiden tot overlappende ziektebeelden met een tekort aan bloedplaatjes die minder granules bevatten dan gebruikelijk. Daarnaast komt de stam- en voorlopercelmarker CD34 tot expressie op de bloedplaatjes. Deze marker kan wellicht worden gebruikt bij de diagnose van GFI1B-en RUNX1-gerelateerde trombocytopenie. Daarnaast onderzochten Marneth en collega’s een specifiek subtype acute myeloïde leukemie (AML) dat wordt gekarakteriseerd door overexpressie van het BRE (Brain and Reproductive organ Expressed)-gen. Zij toonden aan dat BRE-overexpressie wordt veroorzaakt door transcriptie-activering halverwege het gen. Deze ongebruikelijke activering vertoonde een sterke associatie met de chromosomale afwijking t(9;11). Door deze chromosomale afwijking wordt een oncofusie-eiwit gevormd dat gentranscriptie activeert. Genoombrede analyse in de groep met BRE-overexpressie en t(9;11) toonde aan dat 90 genen intragene transcriptie-initiatie markers bevatten. Het t(9;11)-afgeleide fusie-eiwit vertoonde een interactie met deze DNA-regio’s. Tevens kwamen de 90 genen gemiddeld hoger tot expressie in dit subtype AML ten opzichte van andere vormen van AML. Dit zou kunnen betekenen dat deze genen onderdeel zijn van een leukemie-gen-programma dat door het oncofusie-eiwit wordt geactiveerd. Samenvattend hebben Marneth en collega’s belangrijke moleculaire inzichten gegenereerd die kunnen worden gebruikt bij de diagnose en opheldering geven over de pathogenese van erfelijke bloedingsneigingen en AML.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:45–7)
Lees verderNTVH - 2015, nummer 4, june 2015
dr. A.E. Marneth , dr. W.L. van Heerde , dr. B. van der Reijden
Bloedplaatjes worden geactiveerd op plaatsen waar de vaatwand is beschadigd. Na deze activering scheiden plaatjes eiwitten uit waarmee de vorming van een bloedplaatjesprop wordt bevorderd. De organellen waar het merendeel van deze eiwitten in opgeslagen liggen, zijn de zogenoemde α-granules. Patiënten met defecte of onvoldoende α-granules in hun bloedplaatjes kunnen (spontane) bloedingen hebben. Normaal gesproken kleuren bloedplaatjes paars aan op een bloeduitstrijk door de aanwezigheid van α-granules. Bloedplaatjes met een sterke reductie van α-granules zijn echter grijs op een bloeduitstrijk. In dit overzichtsartikel worden genen besproken die zijn gemuteerd bij patiënten met erfelijke bloedingsneigingen en met morfologisch afwijkende of een tekort aan α-granules.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2015;12:120–31)
Lees verderTo provide the best experiences, we and our partners use technologies like cookies to store and/or access device information. Consenting to these technologies will allow us and our partners to process personal data such as browsing behavior or unique IDs on this site and show (non-) personalized ads. Not consenting or withdrawing consent, may adversely affect certain features and functions.
Click below to consent to the above or make granular choices. Your choices will be applied to this site only. You can change your settings at any time, including withdrawing your consent, by using the toggles on the Cookie Policy, or by clicking on the manage consent button at the bottom of the screen.
