dr. W. Nanhoe

The making of CAR-T-cellen

CAR-T-celtherapie heeft de afgelopen tijd significante vooruitgang geboekt bij de behandeling van verschillende oncologische aandoeningen. Naast deze veelbesproken klinische ontwikkelingen, is echter ook de waarborging van een solide en betrouwbaar productieproces van CAR-T-cellen essentieel. Waar de productie van CAR-T-cellen voorheen enkel plaatsvond in de Verenigde Staten, is er onlangs in Hoofddorp een productiefaciliteit geopend om ook Europese patiënten sneller te kunnen faciliteren. In dit artikel wordt geschetst hoe dit productieproces van CAR-T-cellen tot stand komt.

Wat als een tweede generatie TKI faalt bij CML?

Er zijn momenteel verschillende eerste, tweede en derde generatie tyrosinekinaseremmers goedgekeurd voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie. CML-patiënten waarbij de tweede generatie TKI faalt vanwege resistentie hebben een krachtigere therapie nodig. Hier wordt een overzicht geschetst van mogelijke vervolgbehandelingen, als er resistentie optreedt op een tweede generatie tyrosinekinaseremmer bij CML.

HUIDIGE TKI’S BIJ CML

Dankzij tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI) is de levensverwachting van de meeste patiënten met chronische fase (‘chronic phase’, CP) chronische myeloïde leukemie (CML) dusdanig verbeterd dat deze niet meer te onderscheiden is van de algehele levensverwachting.¹ Van genezing in het algemeen is echter nog geen sprake. Daarmee zijn de behandeldoelen bij CP-CML verschoven naar het verminderen van bijwerkingen en het verbeteren en behouden van de kwaliteit van leven. Een deel van de patiënten kan stoppen met medicatie bij een duurzame diepe moleculaire respons (DMR; MR⁴ of dieper). Wanneer een dergelijke DMR wordt bereikt, is nog zelden spraken van progressie.² Veel patiënten met CP-CML hebben echter vaak nog levenslange TKI-behandeling nodig om progressie te voorkomen.

Er zijn momenteel 5 verschillende TKI’s goedgekeurd voor de behandeling van CML: de eerste generatie TKI imatinib, de tweede generatie TKI’s bosutinib, dasatinib en nilotinib, en een derde generatie TKI ponatinib.³ De meeste CP-CML-patiënten worden in de eerste lijn behandeld met imatinib en hebben daarmee de ziekte goed en langdurig onder controle. Bij sommige patiënten worden tweede generatie TKI’s voor verschillende redenen ingezet als eerselijnsbehandeling.⁴

RESISTENTIE TEGEN EEN TWEEDE GENERATIE TKI

CML-patiënten waarbij de tweede generatie TKI faalt vanwege resistentie hebben een krachtigere therapie nodig. Alhoewel er veel onderzoek is gedaan naar de uitkomsten met tweede generatie TKI’s na het falen van imatinib, is er nog weinig data beschikbaar om richting te geven aan de klinische besluitvorming wanneer een tweede generatie TKI in de eerste of tweede lijn faalt. Bij deze patiënten moet worden overwogen of vroege allogene hematopoïetische allogene stamceltransplantatie (allo-HSCT) of het gebruik van een andere TKI geschikt kan zijn. Het European LeukemiaNet ELN heeft gedefinieerd wanneer een TKI-behandeling, zowel in de eerste als in de tweede lijn, heeft gefaald, namelijk als de BCR-ABL1 ≤ 1% (of complete cytogenetische respons) na 12 maanden.

Onlangs hebben Hochhaus en collega’s een expertopinie gepubliceerd, waarin zij adviezen geven omtrent de behandelkeuzes na het falen van een tweede generatie TKI.⁵ Als een CML-patiënt resistent blijkt voor een tweede generatie TKI, is het van belang om te kijken naar comorbiditeiten, het mutatieprofiel en de beschikbaarheid van een geschikte donor voor transplantatie, om mee te nemen in de keuze voor de vervolgbehandeling. Met een BCR-ABL1-mutatieanalyse kan de meest geschikte TKI worden geselecteerd en kan het inzetten van een ongeschikte TKI worden voorkomen. Zo spoort detectie van een BCR-ABL1 T315I-mutatie aan tot het gebruik van ponatinib.

ALTERNATIEVE TKI’S

Een alternatieve tweede generatie TKI kan ook een goede optie zijn na het falen van een eerdere tweedegeneratie TKI. Na resistentie tegen imatinib en nilotinib kan een vervolgbehandeling met dasatinib of bosutinib ingezet worden, afhankelijk van de aanwezigheid van eventuele specifieke mutaties. Wat echter voor alle patiënten die daarvoor in aanmerking komen zou moeten worden overwogen, is de inzet van de derde generatie TKI ponatinib. In de fase II-PACE-studie werden diepe en duurzame responsen aangetoond met ponatinib bij patiënten met CP-CML, die resistent waren tegen of tolerant waren voor dasatinib of nilotinib of een BCR-ABL1 T315I–mutatie hadden.⁶ De startdosis van ponatinib moet weloverwogen gekozen worden op basis van comorbiditeiten en mutatieprofiel. De dosering kan vervolgens aangepast worden naar aanleiding van de respons en de verdraagzaamheid.

Voor patiënten die niet in aanmerking komen voor ponatinib, zou in de toekomst asciminib een optie kunnen zijn. Asciminib is een specifieke TKI, die zich richt op BCR-ABL1. In tegenstelling tot het werkingsmechanisme van de traditionele TKI’s, waarbij het kinasedomein wordt geblokkeerd, beïnvloedt asciminib de vouwing van het BCR-ABL1-eiwit. Doordat dit een vrij uniek aangrijpingspunt is, is het goed mogelijk dat dit gepaard gaat met een gunstiger bijwerkingenprofiel vergeleken met de TKI’s die zich binden aan het kinasedomein. In een fase I-studie is asciminib onderzocht bij volwassen CML-patiënten met resistentie tegen of intolerantie voor ten minste 2 voorgaande TKI-behandelingen.⁷ Daarin liet het zien dat het een veelbelovende behandeling is voor zwaar voorbehandelde patiënten met klinische activiteit en een verdraagzaam bijwerkingenprofiel.

ALLOGENE STAMCELTRANSPLANTATIE

Daarnaast is een belangrijke aanbeveling om de mogelijkheid van allo-HSCT met de patiënt bespreekbaar te maken, zodra deze faalt op een tweede generatie TKI, en direct op zoek te gaan naar een geschikte donor.⁵ Voor patiënten die hiervoor in aanmerking komen, kan allo-HSCT namelijk een vooruitzicht op langetermijnsoverleving bieden. Er is momenteel geen consensus voor wanneer allo-HSCT de juiste behandeling is. Een vroege transplantatie is wel geassocieerd met betere uitkomsten dan allo-HSC in een latere fase.⁸ Dat betekent dat het uitstellen van transplantatie totdat alle beschikbare TKI’s zijn geprobeerd, voor een deel van de patiënten geen optie is. Dit geldt met name voor de patiënten met ongunstige kenmerken, zoals hoogrisico chromosomale afwijkingen, waardoor zij weinig voordeel lijken te hebben van additionele TKI-behandelingen. Behandelstrategieën die resulteren in een vertraagde verwijzing naar allo-HSCT, met daarbij een bijkomende risico van verdere ziekteprogressie, waardoor de patiënt niet meer in aanmerking kan komen voor allo-HSCT, wordt bij deze patiënten niet aanbevolen.

CONCLUSIE

Op basis van de huidige literatuur zijn er enkele aanbevelingen gemaakt met betrekking tot de opties na resistentie tegen een tweede generatie TKI. Allo-HSCT dient in een vroeg stadium overwogen te worden om de zoektocht naar een geschikte donor tijdig te starten. Patiënten die daarvoor in aanmerking komen dienen een derde generatie TKI te krijgen, waarbij dosisaanpassingen gedaan kunnen worden al naar gelang de klinische uitkomsten. Afhankelijk van het mutatieprofiel van de patiënt kan ook een andere tweede generatie TKI ingezet worden. Elke TKI gaat gepaard met een specifiek toxiciteitsprofiel dat moet worden meegewogen bij de keuze voor een behandeling. Tot slot zou, naast klinische studies of allo-HSCT, de TKI asciminib een toekomstige optie kunnen zijn voor patiënten die geen ponatinib kunnen krijgen.

Combinatie-behandeling met isatuximab bij R/R multipel myeloom

Er is dringend behoefte aan effectieve en veilige behandelingen voor patiënten met lenalidomide-refractair multipel myeloom. Recentelijk bleek uit de resultaten van de gerandomiseerde fase III-ICARIA-MM-studie dat de toevoeging van isatuximab aan pomalidomide plus lage-dosis dexamethason geassocieerd is met een significant verbeterde progressievrije overleving vergeleken met alleen pomalidomide en dexamethason bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom.⁸ Daarnaast verbeterde isatuximab het aantal, de snelheid en de duur van de responsen, en was de tripletbehandeling hanteerbaar en veilig. Sinds kort is isatuximab in combinatie met pomalidomide en dexamethason beschikbaar als vergoede combinatiebehandeling voor gerecidiveerd of refractair multipel myeloom.

Naar een gepersonaliseerde behandeling voor R/R AML

Het behandellandschap van acute myeloïde leukemie is volop in beweging. Doordat de moleculaire pathogenese de laatste jaren steeds beter doorgrond is, kan er een betere risicostratificatie worden uitgevoerd en kunnen er nieuwe behandelingen worden ontwikkeld. Moleculair testen om specifieke moleculaire afwijkingen te identificeren en het inzetten van middelen die hierop gericht zijn, hebben geresulteerd in verbeterde remissiepercentages en verlengde overleving van patiënten.

GERECIDIVEERDE OF REFRACTAIRE AML Ondanks de ontwikkelingen in diagnostiek en behandeling, blijft de behandeling van gerecidiveerde of refractaire (R/R) AML nog steeds uitdagend. Bij jongere patiënten komt R/R AML na inductietherapie minder vaak voor (10–40%), maar bij oudere patiënten krijgt 40–60% te maken met een relaps.¹ Ook na hematopoïetische stamceltransplantatie bij fitte patiënten, waarbij een groot deel van de patiënten een complete remissie bereikt, krijgt 40% toch een relaps.² In de klinische praktijk komen patiënten met R/R AML dus frequent voor.

FLT3-MUTATIES Het identificeren van genetische afwijkingen in AML-cellen geeft belangrijke informatie over de prognose van patiënten. Door patiënten te stratificeren op basis deze afwijkingen, kan per patiënt worden beslist welke doelgerichte behandeling optimaal is. De ziekteprognose is overwegend slecht voor patiënten met een interne tandemduplicatie van het FLT3-gen (FLT3-ITD-mutatie).³ Ongeveer 30% van de volwassen AML-patiënten heeft een FLT3-mutatie, waarvan het merendeel FLT3-ITD-mutaties betreft.⁴ Een minderheid van de patiënten heeft een FLT3-mutatie in het tyrosinekinasedomein (TKD).⁵

Er zijn diverse tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s) ontwikkeld gericht tegen FLT3.⁶ Tot de eerste generatie TKI’s behoren onder andere sorafenib en midostaurine met een breed kinaseremmingsprofiel. De RATIFY-studie heeft aangetoond dat AML-patiënten met FLT3-mutaties (ITD en TKD) een betere overleving hebben als midostaurine wordt toegevoegd aan de eerstelijnsbehandeling met intensieve chemotherapie.⁷ Dit is momenteel de standaardbehandeling bij nieuw gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML. Midostaurine en sorafenib vertonen echter weinig activiteit als monotherapie bij R/R AML.^8,9

Daarentegen, TKI’s van de volgende generatie, zoals quizartinib en gilteritinib, remmen FLT3 selectiever en hebben in vroege klinische studies ‘single agent’ anti-leukemische activiteit laten zien.⁶ Bij patiënten met R/R AML met een FLT3-mutatie is gilteritinib als orale monotherapie in de fase III-studie ADMIRAL effectiever gebleken dan standaard chemotherapie of demethylerende middelen.¹⁰ Van deze patiënten was 5,7% eerder behandeld met midostaurine. De algemene overleving was met gilteritinib langer (9,3 maanden) vergeleken met alleen chemotherapie (5,6 maanden; p<0,001). Daarnaast was de mediane eventvrije overleving met 2,8 maanden ook langer met gilteritinib dan met alleen chemotherapie (0,7 maanden).⁶ Op basis van deze studieresultaten heeft de EMA gilteritinib monotherapie goedgekeurd voor R/R FLT3-gemuteerde AML. Omdat gilteritinib orale toediening vereist, kan de behandeling ook thuis plaatsvinden. Momenteel wordt gilteritinib in de fase III-studie HOVON-156 vergeleken met midostaurine in de combinatie met inductie- en consolidatietherapie gevolgd door 1 jaar onderhoudstherapie bij nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten met een FLT3-mutatie, die in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie.

Ook quizartinib is in een fase III-studie vergeleken met chemotherapie bij R/R AML-patiënten met een FLT3-ITD-mutatie en leidde tot een significant langere algehele overleving (6,2 maanden) vergeleken met chemotherapie (4,7 maanden).¹¹ Vanwege zorgen over de toxiciteit van quizartinib is deze echter nog niet goedgekeurd door de EMA. Een andere TKI van de volgende generatie is crenolanib, welke momenteel nog wordt onderzocht in een fase III-studie bij FLT3-gemuteerde patiënten in de relapssetting.

IDH1- EN IDH2-REMMERS IDH1– en IDH2-mutaties komen voor bij respectievelijk 7–14% en 8–15% van de AML-patiënten.⁵ De mutaties veroorzaken een blokkade in myeloïde differentiatie. In tegenstelling tot FLT3-mutaties hebben IDH1/2-mutaties geen belangrijke prognostische relevantie, maar vanwege de ontwikkeling van doelgerichte therapieën zijn ze toch van klinische waarde.¹² Zo resulteerde behandeling met de IDH1-remmer ivosidenib in een fase I-studie bij R/R AML-patiënten met een IDH1-mutatie in een percentage complete remissie van 21,6% en een objectief responspercentage van 41,6%.¹³ Het middel enasidenib richt zich selectief op de IDH2-mutatie. Monotherapie met enasidenib bij R/R AML-patiënten resulteerde in een respons-percentage van 40% en een mediane algemene overleving van 9,3 maanden.¹⁴ Daarnaast wordt momenteel in de HOVON 150-studie onderzocht of toevoeging van ivosidenib of enasidenib aan standaard intensieve behandeling leidt tot een betere uitkomst bij patiënten met een nieuw gediagnostiseerde AML met een IDH1/2-mutatie.

CONCLUSIES De introductie van doelgerichte behandelingen heeft een revolutie teweeggebracht voor veel AML-patiënten die voorheen een slechte prognose en weinig behandelopties hadden.

Alhoewel er nog veel studies gaande zijn en er nog veel vragen beantwoord moeten worden, zijn er ook reeds goede resultaten geboekt met relevante klinische implicaties tot gevolg.

CLL vanuit patiënt perspectief

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een aandoening met relatief veel ziektejaren, veel onzekerheden en daarmee een grote impact op de kwaliteit van leven. De komst van nieuwe behandelmogelijkheden met zeer goed responspercentages en verschillende bijwerkingenprofielen heeft voor CLL-patiënten de mogelijkheid gecreëerd om hun persoonlijke voorkeuren mee te laten wegen in behandelkeuzes.