prof. dr. F.W.G. Leebeek

Diagnostiek en behandeling van de ziekte van Von Willebrand: toelichting op de richtlijn van 2024

SAMENVATTING

Onlangs is de Nederlandse richtlijn voor diagnostiek en behandeling van de ziekte van Von Willebrand uit-gebracht. Waar dit voorheen een onderdeel was van de richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen’, is hiervoor nu een separate richtlijn opgesteld om recht te doen aan alle facetten van de diagnostiek en behandeling van de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte. De richtlijn is te vinden op de website van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (https://hematologienederland.nl). In dit artikel wordt een toelichting gegeven op deze richtlijn en worden de belangrijkste aanpassingen voor de praktijk besproken.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2024;21:253–7)

Hemofiliepatiënten met een ernstig bloedingsfenotype hebben een verlaagd trombinegeneratieprofiel

SAMENVATTING

Hemofiliepatiënten met hetzelfde percentage factor (F)VIII of FIX in het bloed kunnen een verschillend klinisch bloedingsfenotype hebben. Het trombinegeneratieprofiel, als globale weergave van de capaciteit van de bloedstolling, kan wellicht het bloedingsfenotype beter voorspellen. Volwassen patiënten met hemofilie A of B (mild, matig-ernstig, ernstig), die hadden deelgenomen aan de HiN6-studie, werden geïncludeerd in deze substudie indien er een plasmamonster beschikbaar was. Gegevens over het bloedingsfenotype waren verzameld door middel van een vragenlijst en/of geëxtraheerd uit het patiëntendossier. Bij patiënten behandeld met profylaxe was bloed afgenomen na een ‘wash-out’-periode. Een ernstig klinisch bloedingsfenotype werd gedefinieerd als een ‘annual bleeding rate’ ≥5 en/of een ‘annual joint bleeding rate’ ≥3 en/of het gebruik van secundaire/tertiaire profylaxe. Trombinegeneratie werd gemeten met de Nijmegen Hemostase Assay. In totaal werden 397 patiënten geïncludeerd. Trombinegeneratieparameters waren significant verschillend tussen patiënten met hemofilie en gezonde personen. Bij het merendeel van de hemofiliepatiënten met een ernstig klinisch bloedingsfenotype werd een trombinepiekhoogte van <49% en een trombinepotentiaal van <72% (ten opzichte van gezonde personen) gevonden. Dit was onafhankelijk van de ernst van de hemofilie gebaseerd op het percentage FVIII of FIX in het bloed. De mediane trombinepiekhoogte was 0,7% bij patiënten met een ernstig klinisch bloedingsfenotype en 30,3% bij patiënten met een mild klinisch bloedingsfenotype. De mediane trombinepotentiaal van deze patiënten was respectievelijk 0,06% en 59,3%. Concluderend kan worden gesteld dat een afgenomen trombinegeneratieprofiel geassocieerd is met een ernstig klinisch bloedingsfenotype, onafhankelijk van de ernst van de hemofilie (percentage FVIII of FIX). Het meten van de individuele trombinegeneratie in combinatie met het klinisch bloedingsfenotype kan in de toekomst mogelijk worden gebruikt om profylaxe beter te personaliseren.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2023;20:376–84)

Perioperatief farmacokinetisch-gestuurd doseren van factor VIII-concentraat bij hemofilie A (OPTI-CLOT-studie): een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd, multicenteronderzoek

SAMENVATTING

Achtergrond: Perioperatief doseren van factor VIII (FVIII)-concentraat is een uitdaging bij hemofilie Apatiënten. Om het bloedingsrisico en behandelkosten te minimaliseren, moet onder- en overdoseren zo veel mogelijk worden voorkomen. In deze studie veronderstelden we dat doseren op basis van de individuele farmacokinetiek (PK) van een patiënt in plaats van de standaard doseringswijze op basis van lichaamsgewicht, FVIII-concentraatverbruik vermindert én leidt tot meer FVIII-spiegels binnen de streefwaarden. Het doel van de OPTI-CLOT-studie was dan ook om PK-gestuurd doseren te vergelijken met de standaardbehandeling gedurende de perioperatieve periode bij hemofilie A-patiënten. Methode: In deze multicenter, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie werden patiënten gerandomiseerd naar de PK-gestuurde of standaardbehandelgroep in een 1:1-ratio, waarbij werd gestratificeerd voor de wijze van FVIII-toediening (bolus versus continu) en de complexi-teit van de operatieve of tandheelkundige ingreep. Het primaire eindpunt was FVIII-concentraatverbruik. Secundaire eindpunten waren de behaalde FVIII-streefwaarden, aantal bloedingen en ziekenhuisopnameduur. Resultaten: Zesenzestig patiënten met (matig) ernstige hemofilie A werden geïncludeerd. De perioperatieve FVIII-concentraatconsumptie was gelijk in de PK-gestuurde groep (gemiddelde: 365 ± 202 IU/kg) in vergelijking met de standaardbehandelgroep (gemiddelde: 379 ± 202 IU/kg; p=0,90). PK-gestuurd doseren resulteerde in FVIII-spiegels respectievelijk 12% onder, 69% binnen en 19% boven de streefwaarden, terwijl dit 15%, 37% en 48% was in de standaardbehandelgroep (p<0,001). Er was geen verschil ten aanzien van aantal bloedingen of ziekenhuisopnameduur in beide behandelgroepen. Conclusie: Deze eerste gerandomiseerde, gecontroleerde studie demonstreert dat perioperatief PK-gestuurd doseren leidt tot gelijk perioperatief FVIII-concentraatverbruik met betere borging van FVIII-spiegels binnen de streefwaarden.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2022;19:379–88)

Gezondheidsuitkomsten van patiënten met hemofilie in Nederland, van 1972 tot 2019

SAMENVATTING

Inleiding: In dit artikel worden de belangrijkste veranderingen in de gezondheidsstatus van patiënten met hemofilie in Nederland gedurende de afgelopen 50 jaar beschreven. Methoden: Informatie is verzameld met een vragenlijst en/of geëxtraheerd uit het patiëntendossier. De volgende gezondheidsuitkomsten zijn geëvalueerd: gewrichtsbloedingen, gewrichtsschade, HIV- en hepatitis C (HCV)-besmettingen, kwaliteit van leven (gemeten met de RAND-36 vragenlijst) en informatie over de datum en oorzaak van overlijden. Resultaten: Van 1972 tot 2019 zijn er zes landelijke studies uitgevoerd, met tussen 447 en 1.009 deelnemers per studie. Gedurende deze periode is het percentage patiënten met ernstige hemofilie op profylaxe gestegen van 30 naar 89%. Hierdoor is het mediane aantal bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie gedaald van 25 naar twee bloedingen per jaar. Daarnaast is het aandeel patiënten met een actieve HCV-besmetting drastisch gedaald van 45% in 2001 naar 2% in 2019 door nieuwe behandelmogelijkheden voor HCV. Mede door deze ontwikkelingen is de mediane levensverwachting van patiënten met hemofilie tussen 1973–2019 gestegen met 11 jaar, van 66 naar 77 jaar. Ondanks het gebruik van profylaxe ontwikkelde 44% van alle patiënten met ernstige hemofilie ten minste één gewrichtsbloeding per jaar in 2019. Ook is het aantal sterfgevallen als gevolg van een hersenbloeding 12,8 keer hoger dan in de algemene mannelijke bevolking. Daarnaast was de gemiddelde RAND-36-score voor het domein ‘fysiek functioneren’ zeer laag bij oudere patiënten met ernstige hemofilie (43,0) vergeleken met de algemene bevolking (88,3). Conclusie: De gezondheidsstatus van patiënten met hemofilie is sterk verbeterd in de afgelopen decennia. Er is echter nog steeds ruimte voor verbetering, met name met betrekking tot het verder verminderen van het aantal gewrichtsbloedingen bij patiënten die hier nog steeds last van hebben ondanks behandeling met profylaxe, het verminderen van het aantal hersenbloedingen in de algehele populatie, en het verbeteren van de kwaliteit van leven van oudere patiënten met hemofilie met ernstige gewrichtsschade.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2022;19:273–81)

Stollingscorrectie rondom ingrepen bij patiënten met leverfalen

Samenvatting

Leverfalen leidt tot verstoring van alle drie de componenten van het stollingssysteem, te weten primaire hemostase, secundaire hemostase en fibrinolyse. Deze afwijkingen treden op in zowel de proals anticoagulante factoren, waardoor een nieuw hemostatisch evenwicht ontstaat, dat gemakkelijk verstoord raakt. Dit zorgt aan de ene kant voor meer kans op bloedingen, maar aan de andere kant juist ook voor hogere kans op een trombose. De protrombinetijd (PT) is verlengd bij patiënten met leverfalen, maar dit is geen goede maat voor de kans op bloedingen. Helaas is er op dit moment geen laboratoriumtest die het risico op bloedingen of trombose voorspelt. Dit zorgt voor klinische dilemma’s wanneer deze patiënten een ingreep moeten ondergaan. In dit overzichtsartikel worden aanbevelingen gegeven voor de dagelijkse praktijk ten aanzien van het corrigeren van stolling rondom ingrepen bij patiënten met leverfalen.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2019;16:289–95)

Gentherapie voor hemofilie

SAMENVATTING

In de laatste jaren is er grote vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling en toepassing van gentherapie voor hemofilie. In 2011 verscheen een eerste klinische studie bij zes patiënten met hemofilie B naar het gebruik van een adeno-geassocieerd virus (AAV) als vector waarin een factor IX (FIX)-gen is ingebouwd. Na een eenmalige infusie werd langdurige expressie gezien van factor IX, leidend tot FIX-activiteit van ongeveer 2–6%. Hierdoor veranderde het klinisch fenotype van een patiënt met ernstige hemofilie naar dat van matig-ernstige of milde hemofilie. Dit resulteerde in een vermindering van het aantal bloedingen, een sterke reductie van het gebruik van stollingsfactoren en zelfs het stoppen van profylactische factor IX-toediening. Na deze eerste succesvolle studie zijn er meerdere studies gestart naar het gebruik van gentherapie bij hemofilie B met daarbij aanpassingen aan de gebruikte vector en het gebruik van FIX-mutanten met een hogere specifieke activiteit. Inmiddels zijn ook de eerste studies verricht bij hemofilie A, waarvan de resultaten veelbelovend zijn. Toch is er nog een aantal problemen, zoals het ontstaan van een immunologische respons tegen de virusvector, waardoor de expressie van FVIII of FIX vermindert. Dit leidde in sommige studies tot kortdurende expressie van FVIII of FIX en verlies van respons. In dit overzichtsartikel worden de meest recente resultaten van de klinische studies naar gentherapie voor hemofilie samengevat en worden de voordelen en (mogelijke) nadelen van deze nieuwe therapie beschreven.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:75–81)

Innovatie in stolling – Gentherapie bij hemofilie