Van de redactie

NIEUWE ONTWIKKELINGEN IN DE BEHANDELING VAN ALL BIJ VOLWASSENEN

Vooruitlopend op de presentatie van de nieuwe richtlijn acute lymfatische leukemie (ALL) later dit jaar, was er tijdens het 14^e Dutch Hematology Congress een sessie over de nieuwe behandelmogelijkheden ten aanzien van ALL bij volwassenen. Eerst werd er een overzicht geschetst, waarna een debat volgde.

VOORWOORD

VOORWOORD NAMENS DE PROGRAMMACOMMISSIE

Van 22 tot en met 24 januari 2020 vond voor de 14^de keer het ‘Dutch Hematology Congress’ plaats in combinatie met het 9^de DHC verpleegkundig congres. Uit heel Nederland en omstreken kwam een recordaantal van 1.025 deelnemers naar Papendal om daar kennis te nemen van al het moois en nieuws dat er anno 2020 over de hematologie te melden is.

Praktische sessies over de behandeling van het diffuus grootcellig B-cellymfoom, IgM-gerelateerde ziektebeelden en acute lymfatische leukemie werden afgewisseld met meer kleinschalige sessies over huidafwijkingen voor de hematoloog of over wat je als onderzoeker nu wel en niet mag doen met lichaamsmateriaal van een patiënt. Tijdens de educatieve HOVON-sessies werd er dit jaar aandacht besteed aan nieuwe ontwikkelingen bij het multipel myeloom, B-CLL en myeloproliferatieve aandoeningen. Daarnaast was er op vrijdagmorgen een uiterst onderhoudende sessie over nieuwe inzichten en ontwikkelingen rond MDS. Ook de niet-oncologische hematologie kwam aan de orde tijdens het symposium van de Vereniging Hematologische Laboratoriumdiagnostiek, tijdens de stollingssessie en bij de klinische sessie ‘van TRALI tot TACO’.

Tijdens de basale en translationele abstractsessies kregen onderzoekers van de verschillende Nederlandse groepen de gelegenheid om hun onderzoeksresultaten aan collega’s te presenteren. Beginnende onderzoekers deelden tijdens een ‘Science date lunch session’ hun plannen en eventuele eerste resultaten met elkaar en met twee ervaren onderzoekers. Net als vorig jaar werd dit programmaonderdeel in de evaluatie door de deelnemers heel goed gewaardeerd. Twee ervaren ‘keynote speakers’, Ruud Delwel en John Tisdale, lieten op fraaie wijze zien hoe het basale onderzoek kan leiden tot nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van patiënten, waarbij John Tisdale ook meteen de primeur had met de eerste keynote lecture via Skype. Het programmaonderdeel met de hoogste waardering in de evaluatie was de keynote lecture van Richard Phillips, “Communicating with impact”. Het was mooi te zien dat veel deelnemers zijn tips daarna tijdens hun eigen presentatie met wisselend succes probeerden op te volgen.

Wat betreft de organisatie van het DHC is er dit jaar voor en achter de schermen het een en ander veranderd. De deelnemers konden voor en tijdens het congres gebruik maken van een app. We zijn van plan deze toepassing verder te verbeteren en ook tijdens het volgende (15^de!) congres te gebruiken. Daarnaast is het feest verplaatst van de donderdag naar de woensdag avond. Dit vonden de meeste deelnemers een verbetering, hoewel het helaas niet meteen voor iedereen duidelijk was dat met de wat bescheiden term ‘social event’ op de app dit spetterende, zoals gebruikelijk door het JNVvH-bestuur georganiseerde, feest bedoeld werd.

Daarnaast hebben ook de leden van de programmacommissie, het projectteam onder leiding van Regina Knoester en de landelijke key persons weer veel werk verricht om het 14de DHC tot een succes te maken. Dank aan hen allen! We beginnen binnenkort weer met de voorbereidingen van het 15^de DHC. Mocht u nog inhoudelijke of organisatorische suggesties hebben, dan vernemen wij die graag via 1 van de programmacommissieleden of via de mail op dhc@vumc.nl.

Namens de programmacommissie, vicevoorzitter Peter te Boekhorst en Regina Knoester,

Stijn Halkes

Voorzitter programmacommissie DHC

VOORWOORD VAN METTE HAZENBERG, HOOFDREDACTEUR NTVH

Geachte congresgangers en andere geïnteresseerden,

Voor u ligt de DHC Special, een speciale uitgave van het NTvH geheel gewijd aan het 14^e Nederlands Hematologie Congres dat eind januari 2020 plaatsvond in Papendal. In deze special een selectie van presentaties en de keynote lectures, aangevuld met video-interviews. Een mooi overzicht van een geslaagd congres, en nuttig voor iedereen die niet op 2 of meer plaatsen tegelijk kon zijn tijdens het congres.

Zonder sprekers te kort te willen doen licht ik graag een paar presentaties uit. Dr. Anita Rijneveld gaf een mooi overzicht over de nieuwe behandelmogelijkheden voor ALL-patiënten, gevolgd door een debat over de noodzaak van een alloSCT bij patiënten met PH+ ALL. De nieuwe richtlijn CLL werd besproken door dr. Doreen te Raa aan de hand van casuïstiek. Dr. Marcel Nijland deed dit voor diffuus grootcellig B-cellymfoom en dr. Rob Fijnheer voor TTP.

Verder was er ook veel aandacht voor onderzoek naar verbetering van behandelingsmogelijkheden. Drs. Afroditi Katsarou legde uit waarom tweevoudige CAR-T-cellen de effectiviteit aanzienlijk kunnen verbeteren. In een keynote lecture sprak prof. dr. Ruud Delwel over de identificatie van nieuwe targets bij AML. Maar ook het werk van dr. Yvonne Jauw, over zirkoniumlabeling van antilichamen, beloond met de proefschriftprijs, past in dit rijtje.

Bij het doorlezen van de inhoudsopgave viel mijn oog direct op de rubriek ‘Zooming In’. Het bevat 2 mooie verdiepende artikelen, maar wat een andere associatie heeft dat woord gekregen. En wie had in januari kunnen voorzien dat de digitale presentatie van dr. John Tisdale, die een prachtig overzicht gaf over de behandeling van sikkelcelziekte, de aftrap zou betekenen van een door live-videoverbindingen getekend jaar. Een manier van communiceren die weliswaar SARS-CoV-2-proof en zeer milieuvriendelijk is, maar waar ik graag de mening en suggesties van Richard Phillips (‘Effectief communiceren’, pagina 53) over zou willen horen.

Al met al een goed congres om op terug te kijken in deze voor ons allen hectische periode.

Wij wensen u veel leesplezier.

Dr. Mette Hazenberg, hematoloog

Hoofdredacteur

Management van bijwerkingen bij kwetsbare MM-patiënten

Het behandellandschap van multipel myeloom (MM) is het afgelopen decennium drastisch veranderd door de introductie van nieuwe middelen, die hebben geleid tot een significante verbetering in de mediane algemene overleving.^1-3 Immuunmodulatoire middelen (‘immunomodulatory drugs’, IMiD’s), zoals lenalidomide en pomalidomide; proteasoomremmers (‘proteasome inhibitors’, PI’s), zoals bortezomib, carfilzomib en ixazomib; en monoklonale antistoffentherapie, zoals daratumumab en elotuzumab, zijn de laatste jaren goedgekeurd voor de behandeling van MM. Deze middelen hebben inmiddels hun plek gevonden binnen de klinische richtlijnen en hebben de behandelopties voor MM-patiënten uitgebreid.^1,4

Voor jongere patiënten met een goede klinische conditie bestaat de standaard eerstelijnsbehandeling uit inductietherapie gevolgd door een autologe stamceltransplantatie (ASCT), waarna onderhoudstherapie met lenalidomide volgt. Voor de oudere, minder fitte patiënt wordt gekozen tussen een PI-bevattend, danwel een IMiD-bevattend regime en wordt in principe niet toegewerkt naar een ASCT. Om te bepalen of een oudere patiënt al dan niet fit is, kan gebruik worden gemaakt van verschillende scores. Het meest gebruikte meetinstrument bij MM-patiënten is de ‘International Myeloma Working Group’ (IMWG) ‘frailty’-score, die patiënten categoriseert als fit, niet fit of kwetsbaar op basis van leeftijd, comorbiditeiten en eventuele beperkingen in algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) en in instrumentele activiteiten in het dagelijks leven (iADL). Deze score heeft een voorspellende waarde voor de overleving en het risico op toxiciteit bij oudere MM-patiënten. Fitte patiënten bleken een 3-jaarsoverleving van 91% te hebben, bij niet fitte patiënten was dit 77% en bij kwetsbare patiënten 47%.⁵ Daarom betreft het advies bij iedere MM-patiënt boven de 70 jaar deze frailty-score te bepalen om de therapiekeuze te ondersteunen.

In gesprek met:

Dr. Inger Nijhof

hematoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc

Dr. Nijhof is werkzaam als hematoloog in het Amsterdam UMC, locatie VUmc, met als aandachtsgebied MM en immunotherapie. Ze vertelt over de mogelijkheden voor de eerstelijnsbehandeling bij patiënten die niet in aanmerking komen voor ASCT en het belang van een optimaal bijwerkingenmanagement bij deze patiëntengroep.

De mogelijkheden voor de eerstelijnsbehandeling van MM-patiënten die niet in aanmerking komen voor ASCT waren de afgelopen jaren het PI-bevattende regime MPV (melfalan-prednison-bortezomib) of het IMiD-bevattend regime Rd (lenalidomide-dexamethason). Een recente ontwikkeling is dat daratumumab toegevoegd kan worden aan MPV (Dara-MPV), waardoor de effectiviteit en de duur van de respons toeneemt. Toevoeging van daratumumab aan Rd is vooralsnog alleen nog goedgekeurd in de recidiefsetting.

FACTOREN DIE VAN INVLOED ZIJN OP DE THERAPIEKEUZE Nijhof vertelt dat de keuze voor een behandelregime afhankelijk is van verschillende factoren. “De keuze voor een behandeling wordt gemaakt op basis van hoe het myeloom zich bij de patiënt presenteert, maar ook naar aanleiding van de voorkeur van de patiënt zelf. Zo is Rd volledig oraal en moeten patiënten voor MPV vaker naar het ziekenhuis komen, omdat bortezomib in dit regime op de dagbehandeling wordt toegediend. Vooral voor oudere, minder mobiele patiënten en/of patiënten die wat verder weg wonen, kan dat een reden zijn om een voorkeur voor behandeling met Rd te hebben.” Daarnaast is het van belang om de fitheid van een patiënt in te schatten, onafhankelijk van de leeftijd. “De IMWG frailty-score is een gebruiksvriendelijk meetinstrument, dat snel kan worden ingezet om te bepalen hoe fit een patiënt is”, aldus Nijhof. “Je kunt de test samen met de patiënt invullen of de patiënt kan zelf al een deel invullen. Bovendien is de test opgenomen in de Hematology App, waarin deze ook snel ingevuld kan worden. Dat is van belang, omdat je de behandeling zo snel mogelijk wilt inzetten. Wanneer patiënten kwetsbaar zijn, wordt voorzichtigheid geboden met betrekking tot het aantal middelen dat wordt toegediend en de doseringen waarin deze worden toegediend. Door meer bijwerkingen kan een behandeling minder goed vol te houden zijn. Een fitte patiënt kan meer aan dan een niet-fitte patiënt. Bij kwetsbare patiënten moet de behandeling vaker vroegtijdig gestaakt worden, of moeten frequenter dosisaanpassingen worden toegepast.”

Verder speelt comorbiditeit een rol in de therapiekeuze. “Als iemand al ernstige polyneuropathie heeft, door bijvoorbeeld diabetes, dan zal er wat minder snel worden gekozen voor MPV en wat sneller voor Rd”, licht Nijhof toe. “Tot slot heeft de manier waarop de ziekte zich uit hier ook invloed op. Bij ernstige nierfunctiestoornissen gaat de voorkeur uit naar het PI-bevattende regime, omdat daarbij een snellere respons wordt verwacht en de nieren niet te lang aan potentiële schade worden blootgesteld. Bij een prognostisch ongunstig cytogenetisch profiel van de tumorcellen gaat de voorkeur ook uit naar MPV. Echter, als daratumumab straks aan Rd in de eerstelijnssetting mag worden toegevoegd, dan verschuiven deze principes naar verwachting weer. Door de snelle ontwikkelingen binnen dit veld, zijn al deze keuzes continu aan verandering onderhevig.”

KWETSBARE MM-PATIENTEN Door in- en exclusiecriteria van eerdere studies naar de behandeling van MM bij de oudere patiënt, bestond de onderzoekspopulatie in deze studies voornamelijk uit fitte patiënten. Kwetsbare oudere patiënten werden niet geïncludeerd, waardoor uit de resultaten van deze studies geen specifieke conclusies voor de kwetsbare MM-patiënt getrokken kunnen worden. Daar is onlangs echter verandering in gekomen. Nijhof: “De HOVON 143-studie is één van de eerste studies die zich echt richt op niet-fitte en kwetsbare MM-patiënten. Deze patiënten worden behandeld met daratumumab en ixazomib (een orale proteasoomremmer, die goed wordt verdragen). De hypothese is dat dit regime voor deze kwetsbare patiënten goed te tolereren is en daardoor ook beter is vol te houden. Dit zou zich kunnen vertalen in een gunstiger bijwerkingenprofiel en uiteindelijk een overlevingsvoordeel. Vorig jaar werd tijdens ASH een presentatie gegeven over de eerste 20 patiënten geïncludeerd in deze studie, waarin werd getoond dat de behandeling inderdaad goed wordt verdragen. Dit jaar zal tijdens ASH een update van de resultaten worden gepresenteerd en zullen ook de eerste effectiviteitsdata van de interimanalyse worden getoond.”

BIJWERKINGEN Nieuwe middelen brengen ook weer nieuwe bijwerkingen met zich mee. Nijhof noemt de meest voorkomende bijwerkingen. “Polyneuropathie kan optreden, met name bij patiënten die al een polyneuropathie hadden door bijvoorbeeld diabetes. Afwijkende bloedwaarden kunnen niet alleen door de onderliggende aandoening, maar ook door de therapie worden veroorzaakt. Een andere bijwerking die zowel door MM als door de behandeling – met name door lenalidomide – kan worden veroorzaakt is trombose. Patiënten die worden behandeld met dexamethason hebben vaak last van een minder goede nachtrust en een ontregelde glucosehuishouding. Patiënten kunnen daarnaast psychisch ontregeld raken en krijgen een dunnere huid en brozere nagels. Dit middel wordt bij ouderen patiënten in een verlaagde dosis gegeven. Tot slot komen infecties regelmatig voor bij MM-patiënten, veroorzaakt door de beenmergziekte zelf of als bijwerking van de behandeling.”

Het is van belang om deze bijwerkingen goed te monitoren en tijdig in te grijpen. “Als de dosis op tijd wordt aangepast, kunnen de bijwerkingen goed worden gemanaged en hoeft de therapie niet per se te worden gestopt vanwege te ernstige bijwerkingen”, benadrukt Nijhof. “Om de ziekte te behandelen heeft het de voorkeur om door te gaan met de behandeling, zonodig in een lagere dosering. Als de patiënt de therapie langer kan volhouden met behulp van dosisaanpassingen, kan dit de ziektecontrole en overleving ten goede komen. Sommige bijwerkingen kunnen bovendien dusdanig ernstig van aard worden, dat ze niet meer volledig omkeerbaar zijn (zoals sommige vormen van polyneuropathie). De kwaliteit van leven is voor deze patiëntengroep een zeer groot onderdeel van de keuzes die ze maken: de therapie moet goed te verdragen zijn en de levensduur verlengen op een zo prettig mogelijke manier.”

Door middel van dosisaanpassingen kan bij kwetsbare patiënten dus geanticipeerd worden op bijwerkingen. In de richtlijn MM is een ‘expert-based opinion’ tabel opgenomen, waarin per middel een advies wordt gegeven met betrekking tot dosisaanpassingen op basis van leeftijd, comorbiditeiten en bijwerkingen (zie Tabel 1).

Tabel 1.
Leeftijd en co-morbiditeit aangepaste dosering

“Bij kwetsbare patiënten kan de dosis vooraf al aangepast worden”, legt Nijhof uit. “Als de patiënt vervolgens opknapt door de therapie en minder kwetsbaar lijkt, kan de dosis eventueel weer wat worden verhoogd. De tabel adviseert vanuit de werkgroep, geleid door prof. dr. Sonja Zweegman, hoe je in de dagelijkse praktijk kunt omgaan met dosisaanpassingen. Zo proberen we het samen op een zo uniform mogelijke manier te doen.”

Voor veel voorkomende bijwerkingen worden er specifieke voorzorgsmaatregelen geadviseerd in de behandelrichtlijn MM. “Tegenwoordig is het advies alle MM-patiënten te vaccineren tegen specifieke bacteriën (zoals pneumokokken en Haemophilus influenza B) om het risico op infecties te verlagen. Bij behandelingen die extra risico geven op infecties, wordt als ondersteunende therapie antibiotica gegeven. Als bijvoorbeeld levofloxacine gedurende de eerste 12 weken aan de behandeling wordt toegevoegd, kan de overleving en morbiditeit van de patiënt worden verbeterd.⁶ Een ander voorbeeld is de profylactische toediening van valaciclovir om gordelroos te voorkomen. Er zijn legio methoden om de kans op bijwerkingen zo laag mogelijk te maken of er snel op te anticiperen als ze optreden.”

DE TOEKOMST Volgens Nijhof zal het veld van MM voorlopig in beweging blijven. “Door de studies die nu nog lopen, zal de definitie van kwetsbare patiënten steeds verder door ontwikkelen. Hierdoor kunnen we nog beter beslissingen maken over welk behandelregime het beste past bij deze patiënten. Daarnaast blijven er steeds nieuwe middelen bij komen, zoals immuuntherapieën. De vraag is of deze nieuwe therapieën ook aan oudere en/of kwetsbare patiënten kunnen worden aangeboden met betrekking tot verdraagzaamheid en effectiviteit. Het bijwerkingenprofiel van de nieuwe middelen wordt bovendien steeds bekender, waardoor we daar steeds beter mee zullen kunnen omgaan.” Nijhof benadrukt tot slot dat de keus van de patiënt centraal moet blijven staan. “Uiteindelijk moeten we van de patiënt uit blijven gaan. Wat is mogelijk en wat wil de patiënt? Bij een kwetsbare, oudere patiënt is de kwaliteit van leven extra belangrijk. De tijd die je extra krijgt, moet zo goed mogelijk zijn en niet verslechteren door de behandeling.”

Referenties

1. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. ESMO Guidelines Committee. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv52-iv61.

2. Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2014;28(5):1122-1128.

3. Rajkumar SV. Myeloma today: Disease definitions and treatment advances. Am J Hematol. 2016;91(1):90-100.

4. Kumar SK, Callander NS, Alsina M, et al. Multiple Myeloma, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(2):230-269.

5. Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV, et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood. 2015;125(13):2068-2074.

6. Drayson MT, Bowcock S, Planche T, et al. Levofloxacin prophylaxis in patients with newly diagnosed myeloma (TEAMM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2019;20(12):1760-1722.

De opkomst van de FLT3- en IDH1/2-remmers bij AML

De afgelopen decennia zijn de behandelopties voor patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) ongewijzigd gebleven, waarbij cytarabine en anthracyclines werden gebruikt voor intensieve chemotherapie en later hypomethylerende middelen werden ingezet als minder intensieve behandeling. Er is de laatste jaren echter een significante vooruitgang geboekt in het doorgronden van de moleculaire mutaties die biochemische en cellulaire veranderingen teweegbrengen, waardoor leukemiecellen bij AML-patiënten overleven of prolifereren. Hierdoor zijn er momenteel een aantal nieuwe middelen in ontwikkeling, waarvan sommigen hun klinische effectiviteit reeds hebben bewezen.

FLT3-MUTATIE De ziekteprognose bij AML is vooral slecht voor patiënten met recidief of refractair (R/R) AML, voor oudere patiënten en voor patiënten met een interne tandemduplicatie van het FLT3-gen (FLT3-ITD-mutatie).¹ Ongeveer 30% van de volwassen AML-patiënten heeft een FLT3-mutatie, waarvan het merendeel FLT3-ITD-mutaties betreft.² Een minderheid van de patiënten heeft een FLT3-mutatie in het tyrosinekinasedomein (TKD). De RATIFY-studie heeft aangetoond dat AML-patiënten met FLT3-genmutaties (ITD en TKD) een betere overleving hebben als de tyrosinekinaseremmer (‘tyrosine kinase inhibitor’, TKI) midostaurine wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling met intensieve chemotherapie.³ Zowel de algemene overleving als eventvrije overleving was significant langer als midostaurine werd toegevoegd aan chemotherapie vergeleken met alleen chemotherapie met een HR van respectievelijk 0,78 (p=0,009) en 0,78 (p=0,002). Daarmee is toevoeging van midostaurine de nieuwe standaardbehandeling geworden voor FLT3-mutatie-positieve AML. Voor behandeling met midostaurine is het dus essentieel dat de FLT3-mutatiestatus relatief kort na diagnose bekend is. Binnen HOVON-studieverband, waarin de standaardbehandeling met midostaurine vergeleken zal gaan worden met gilteritinib, vindt de mutatiebepaling binnen 72 uur na ontvangst van het materiaal plaats.

Gilteritinib is een tweedegeneratie TKI, die FLT3 selectiever en krachtiger remt dan midostaurine. Bij patiënten met R/R AML met een FLT3-mutatie is gebleken dat zij baat hebben bij gilteritinib monotherapie in vergelijking met ‘standaard’ chemotherapie of demethylerende middelen.⁴ De algemene overleving was met gilteritinib langer (9,3 maanden) vergeleken met alleen chemotherapie (5,6 maanden; p=<0,001). De mediane eventvrije overleving was met 2,8 maanden ook langer met gilteritinib dan met alleen chemotherapie (0,7 maanden).

IDH-MUTATIE Een andere veel voorkomende mutatie bij AML-patiënten is de IDH-mutatie: IDH1-mutaties komen voor bij 6–10% van de patiënten en IDH2-mutaties bij 9–13%.⁵ Het middel enasidenib richt zich selectief op de IDH2-mutatie. Recentelijk is aangetoond dat monotherapie met enasidenib bij R/R AML-patiënten resulteert in een responspercentage van 40%, een responsduur van 5,8 maanden en een mediane algemene overleving van 9,3 maanden.⁶ Met ivosidenib, dat zich richt op R/R AML met een IDH1-mutatie, werd een responspercentage van 41,6% aangetoond.⁷

In gesprek met:

Prof. dr. Marc Raaijmakers

internist-hematoloog, Erasmus MC

Prof. dr. Marc Raaijmakers is internist-hematoloog in het Erasmus MC in Rotterdam, gespecialiseerd in de behandeling van beenmergfalen, MDS en AML. Hij is tevens hoofd van het expertisecentrum ‘Genetische predispositie beenmergfalen en leukemie’ binnen het Erasmus MC. Raaijmakers schetst de huidige ontwikkelingen in de behandeling van AML.

NIEUWE BEHANDELOPTIES Het veld van AML is momenteel erg beweeglijk. Er is een lijst van nieuwe middelen die momenteel in ontwikkeling zijn voor AML en volgens Raaijmakers zullen zij waarschijnlijk binnenkort een plek gaan innemen in het behandellandschap. “Ten eerste heb je targeted therapie, die zich richt op specifieke mutaties en de consequenties van specifieke genetische veranderingen in een leukemiecel. Dit wordt ook wel ‘precision medicine’ genoemd. Momenteel lopen hierbij 2 middelen voorop bij AML: de FLT3-remmers, zoals midostaurine (huidige standaardzorg bij AML) en gilteritinib (bij R/R AML), en IDH1/IDH2-remmers, zoals enasidenib en ivosidenib (bij R/R AML). Voor beide groepen remmers wordt nu in studieverband gekeken of deze middelen in combinatie met intensieve chemotherapie meerwaarde hebben. Omdat gilteritinib een krachtigere en specifiekere FLT3-remmer is dan midostaurine, wordt daarnaast ook gilteritinib als eerstelijnsbehandeling bij AML vergeleken met midostaurine.”

VEELBELOVENDE MIDDELEN Raaijmakers noemt nog een aantal middelen die momenteel in ontwikkeling zijn. “Venetoclax, een BCL2-remmer, laat in combinatie met demethylerende middelen of laaggedoseerde Ara-C veelbelovende resultaten zien bij patiënten die niet fit genoeg zijn voor intensieve chemotherapie. Ik verwacht dat deze combinatie in de toekomst een belangrijke rol gaat spelen bij deze groep patiënten. Daarnaast is er een klinische HOVON-AMLSG-studie in ontwikkeling, waarin de waarde van toevoeging van venetoclax aan standaard remissie-inductie chemotherapie bestudeerd zal worden. Verder is er een liposomale versie van de standaard chemotherapie beschikbaar gekomen (CPX-351, Vyxeos). Dit is effectief gebleken bij met name therapie-gerelateerde AML en AML met myelodysplasie-gerelateerde veranderingen (AML-MRC), subgroepen van AML met een relatief slechte prognose. Gemtuzumab, een CD33-gericht middel dat gekoppeld is aan toxine, heeft tevens effectiviteit laten zien bij AML met ‘core binding factor’. Glasdegib remt de Hedgehog-signalerings-route en is effectief gebleken bij ouderen (>75 jaar) met AML die geen chemotherapie konden krijgen. Tot slot zullen dit jaar tijdens de ASH in Orlando de veelbelovende resultaten van orale azacitidine als onderhoudstherapie na intensieve chemotherapie bij AML worden gepresenteerd. Deze benadering leidt tot een significante verlenging van de overleving. We zouden op termijn moeten zien hoe we deze middelen kunnen inpassen in ons armentarium voor de behandeling van AML in Nederland en binnen de HOVON.”

ERFELIJKE PREDISPOSITIE Bij de behandeling van AML is het onderkennen van erfelijke aanleg van toenemend belang. Bij 5–10% van de AML-patiënten speelt genetische predispositie een rol. “Dit percentage neemt toe”, vertelt Raaijmakers. “Er is een aantal vlakken waar de diagnose erfelijke predispositie een direct belang heeft in de behandeling. Dat zit met name in de hoek van allogene stamceltransplantatie (alloSCT). AlloSCT heeft een belangrijke rol in de behandeling van AML. Patiënten die we kunnen transplanteren, transplanteren we, omdat we denken dat dat – zeker voor de groepen met een slechte prognose – de enige goede kans is op genezing. Als een patiënt echter een erfelijke aanleg heeft, dan heeft dat consequenties voor alloSCT. De eerste consequentie is de indicatiestelling voor alloSCT. Bij een patiënt met een relatief gunstige prognose lijkt autologe SCT soms ook een optie. Indien de patiënt een genetische predispositie heeft, zou je echter met deze autologe transplantatie diezelfde mutatie weer terug transplanteren in de patiënt. Ondanks de gunstige kenmerken van AML, dien je dan toch een alloSCT te overwegen. Ten tweede is het bij alloSCT van belang om goed te kijken naar de donor. In eerste instantie kijken we naar familieleden, maar bij erfelijke aanleg kan een dergelijke donor alleen worden gebruikt als uitgesloten kan worden dat de erfelijke aanleg ook aanwezig is bij het familielid. Tot slot kan het een rol spelen in de conditionering voor alloSCT. Bij sommige predispositiesyndromen is er een extra gevoeligheid voor chemotherapie of radiotherapie, waardoor deze patiënten een grotere kans hebben op infecties en secundaire maligniteiten.”

Raaijmakers vertelt dat erfelijke aanleg ook van belang kan zijn voor het stellen van een goede diagnose van hematologische (preleukemische) aandoeningen en voor de monitoring van patiënten. “Als er sprake is van beenmergfalen of lage bloedwaarden, kan worden gedacht aan andere vaker voorkomende ziekten, zoals immuun trombocytopenie of immuungemedieerde aplastische anemie, maar soms kan het ook het gevolg zijn van een erfelijke aandoening. Als daar niet aan wordt gedacht, dan slaan de ingezette behandelingen ook niet aan. Tot slot is erfelijke predispositie ook van belang voor de surveillance van patiënten, omdat ze een grotere kans kunnen geven op leukemie, maar soms ook op andere tumoren. Surveillance is bewezen effectief in het voorkomen van sterfte in bepaalde predispositiesyndromen.”

JUISTE BEHANDELING VOOR DE JUISTE PATIENT Door alle nieuwe ontwikkelingen wordt de uitdaging om de juiste behandeling voor de juiste patiënt te kiezen steeds groter. Raaijmakers noemt een aantal handvatten die gebruikt worden om dit zo goed mogelijk te doen: “Als eerste probeer je te bepalen of iemand intensieve chemotherapie kan verdragen of niet. De patiënt is dus fit of niet fit voor chemotherapie. Als iemand fit is, dan heeft intensieve chemotherapie de voorkeur. Dit bestaat altijd uit 2 remissie-inductiekuren van Ara-C en daunorubicine. Over het algemeen is dit echter niet voldoende om iemand te genezen. Daarom is er nog een consolidatiebehandeling nodig, die bestaat uit een autologe SCT, eventueel een derde chemokuur, of alloSCT. Deze keuze wordt bepaald op basis van genetische kenmerken volgens de ELN 2017 risicoclassificatie, aangevuld met klinische parameters, zoals minimale restziekte, de aanwezigheid van hyperleukocytose bij diagnose en de respons op de eerste kuur van de intensieve chemotherapie.” Bij patiënten die niet fit zijn voor intensieve chemotherapie zijn de mogelijkheden beperkter. “Deze patiënten kun je behandelen met demethylerende therapie, zoals azacitidine of decitabine, eventueel met daarbij laaggedoseerde subcutane Ara-C. Daarnaast kan voor een palliatief beleid worden gekozen.”

MOLECULAIRE DIAGNOSTIEK Nu de doelgerichte therapie aanwezig is voor FLT3-mutaties en er binnen de HOVON ‘front-line’ studies lopen voor FLT3– en IDH1/2-mutaties, is het van belang om snel te weten of patiënten deze mutatie hebben. “Dit betekent dat in de huidige praktijk bij een nieuwe patiënt met AML, die in aanmerking komt voor intensieve chemotherapie, direct een informed consent voorgelegd wordt om te testen voor deze mutaties”, benadrukt Raaijmakers. “Als er inderdaad een FLT3– of IDH1/2-mutatie aanwezig blijkt te zijn, kan de patiënt nogmaals informed consent geven om geïncludeerd te worden in een HOVON-studie. Het bepalen van deze mutatiestatus wordt voor alle HOVON-studies centraal gedaan in het Erasmus MC. We zorgen er dan ook voor dat de uitslag altijd binnen 2 tot 3 dagen bekend is.”

VERANDERINGEN DOOR ONTWIKKELINGEN De overlevingsuitkomsten van AML-patiënten worden steeds beter. “Dat komt zeker niet alleen maar door de ontwikkeling van nieuwe middelen, maar is ook een gevolg van betere ondersteunende zorg en betere transplantaties”, verklaart Raaijmakers. “Aan de andere kant zie je wel degelijk dat nieuwe inzichten in de biologie van AML leiden tot betere farmacologische modulatie en betere uitkomst voor patiënten, met midostaurine bij patiënten met een FLT3-mutatie als belangrijk voorbeeld.”

UITDAGINGEN VOOR DE TOEKOMST Alle nieuwe ontwikkelingen brengen ook weer nieuwe uitdagingen voor de toekomst met zich mee. Grote uitdagingen blijven bestaan voor de behandeling van ouderen (de grootste groep AML-patiënten) en genetische subtypen, waarvan bekend is dat ze veelal onvoldoende reageren op de huidige standaard remissie-inductie chemotherapie. “Sommige patiënten die nu intensieve chemotherapie krijgen, zouden mogelijk net zo goed af kunnen zijn met andere therapievormen, die momenteel worden voorbehouden aan patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie. Hier zou je kunnen denken aan demethylerende middelen, al dan niet in combinatie met venetoclax, zoals effectief is gebleken bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. Als je patiënten op een mildere manier kunt behandelen met minder bijwerkingen, maar met dezelfde uitkomst ten aanzien van de controle van de ziekte, dan is dat echt een verbetering.”

Raaijmakers: “Doordat we steeds meer te weten krijgen over AML ontstaan er steeds meer subgroepen. AML is al een relatief zeldzame aandoening, maar de groepen patiënten worden ook steeds kleiner. Een van de grote uitdagingen is dat we hierdoor genoodzaakt zijn met elkaar samen te werken in nog groter internationaal verband. Het is immers heel lastig om goede studies uit te voeren met kleine groepen AML-patiënten. Een andere uitdaging is dat er wereldwijd toch nog wel verschillen zijn in behandeling. Als we in de toekomst meer gaan samenwerken, zullen we erover moeten nadenken hoe we de behandelingen homogeen kunnen maken. Dan wordt ook de interpretatie van resultaten eenvoudiger.” Raaijmakers sluit af met de wens om de nieuwe behandelopties voor AML-patiënten nog sneller goedgekeurd te krijgen. “Tot slot moeten we proberen om effectiever trials uit te voeren en sneller tot resultaten te komen. Dit vergt aanpassingen op alle fronten, waarbij je kunt denken aan aspecten als de gekozen eindpunten, de organisatie van de klinische trials en de samenwerking met de farmaceutische industrie.”

Referenties

1. Tchekmedyian R, Elson P, Gerds AT, et al. Analysis of outcomes of patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia treated in randomized clinical trials. Blood 2016;128(22):4000.

2. Kindler T, Lipka DB en Fischer T. FLT3 as a therapeutic target in AML: still challenging after all these years. Blood 2010;116:5089–5102.

3. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017;377:454–464.

4. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 2019; 381(18):1728–1740.

5. Medeiros BC, Fathi AT, DiNardo CD, et al. Isocitrate dehydrogenase mutations in myeloid malignancies. Leukemia 2017;31(2):272–281.

6. Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2017;130(6):722–731.

7. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386–2389.

Management van bijwerkingen en veiligheidsaspecten van CAR-T-celtherapie

Chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie is bezig met een snelle opmars als behandeling van B-celleukemieën, lymfomen en in de toekomst mogelijk ook andere maligniteiten. In Nederland lopen diverse studies met CAR-T-cellen en ook buiten studieverband worden al patiënten behandeld. Resultaten van multicenterstudies bij patiënten met non-hodgkinlymfoom en acute lymfatische leukemie toonden 3 maanden na infusie responspercentages variërend van 54% tot 83%.^1–4 Er hangt echter wel een ‘prijskaartje’ aan CAR-T-celtherapie: de therapie is duur, tijdrovend en heeft een aanzienlijke en specifieke toxiciteit.

ERNSTIGE BIJWERKINGEN Het cytokine release syndroom (CRS) is de meest voorkomende bijwerking van CAR-T-celtherapie. In de ZUMA-1- en de JULIET-studie trad het bij 60–90% van de patiënten op.^1,2 De meeste gevallen waren van graad 1 of 2; bij 12–21% van de patiënten was er sprake van graad 3/4-CRS.^1,2 In de TRANSCEND-studie lag de incidentie met respectievelijk 37% en 1% aanzienlijk lager.³ Bij kinderen en jongvolwassenen met B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL) die waren behandeld in de ELIANA-studie trad CRS in 77% van de gevallen op (46% graad ≥3).⁴ CRS treedt meestal in de eerste 7 dagen na infusie op en begint doorgaans met koorts, algehele malaise en hypotensie. Zonder tijdige en adequate behandeling kan CRS leiden tot multi-orgaanfalen en een dodelijke afloop hebben.

Neurotoxiciteit, ook wel immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) genoemd, is ook een veelvoorkomende bijwerking van CAR-T-celtherapie. De incidentie van ICANS in de ZUMA-1-, JULIET- en ELIANA-studie bedroeg respectievelijk 65%, 21% en 40%. Dit was voornamelijk ICANS van graad 1/2. In de ZUMA-1-studie ging het om 28% graad ≥3, in de JULIET-studie om 7% graad 3 en 5% graad 4 en in de ELIANA-studie om 13% graad 3 en 0% graad 4.^1,2,4 ICANS manifesteert zich als een toxische encefalitis met woordvindproblemen, afasie en verwardheid, agitatie en tremors. In ernstige gevallen treedt progressie op naar een verminderd bewustzijn, coma, epilepsie, spierzwakte en hersenoedeem. De neurologische symptomen van ICANS treden meestal na, soms tijdens, maar nooit voorafgaand aan CRS-symptomen op. Aangezien deze symptomen per patiënt kunnen verschillen en er diverse termen voor gelijksoortige symptomatologie worden gebruikt, bestaat er een variatie in de gradering van ICANS tussen studies en zelfs ook tussen instituten binnen één studie.

Patiënten kunnen na een CAR-T-celinfusie een cytopenie – in de meeste gevallen neutropenie – ontwikkelen die meerdere weken kan aanhouden. Langdurige neutropenie wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op infecties. De belangrijkste factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van cytopenie zijn het conditioneringsregime en de eerder ontvangen chemotherapie, naast de CAR-T-celtherapie zelf. Van de responderende kinderen en jongvolwassenen behandeld in de ELIANA-studie had 53% 4 weken na infusie een niet opgeloste graad ≥3-neutropenie en 41% een graad ≥3-trombocytopenie.⁴ Patiënten behandeld in de ZUMA-1- en JULIET-studie ontwikkelden in respectievelijk 78% en 64% van de gevallen neutropenie (absoluut aantal neutrofielen <1,0 × 10⁹/l). Trombocytopenie werd waargenomen bij respectievelijk 38% en 11%.^1,2

REVERSIBEL Met een snelle en adequate behandeling zijn de levensbedreigende complicaties van CRS en ICANS te voorkomen. Hiervoor is tijdige herkenning van de syndromen door behandelaren essentieel. Voorlichting aan patiënten en verzorgers kan hier ook aan bijdragen. De verschillen in gradering van de toxiciteit binnen verschillende studies en instituten hebben de American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) ertoe aangezet een consensus te formuleren voor een uniform graderingssysteem voor CAR-T-cel-gerelateerde toxiciteit.⁵ Hierin zijn nieuwe definities en gradaties voor CRS en neurotoxiciteit voorgesteld voor gebruik in klinische studies en de postregistratie klinische setting. Het ‘ASBMT consensus grading system’ voor CRS is gebaseerd op de bepaling van 3 vitale tekenen: temperatuur, bloeddruk en zuurstofsaturatie. Op basis hiervan worden 4 graden van CRS onderscheiden. Voor het graderen van ICANS wordt gebruikgemaakt van 5 neurologische domeinen waarop patiënten worden geëvalueerd.⁵ De meeste gevallen van CRS treden vroeg in de behandelcyclus op, maar ook delayedonset CRS komt voor. Daarom is het belangrijk patiënten tot 30 dagen na infusie in de gaten te houden. Patiënten met graad 1-CRS krijgen ondersteunende zorg met antipyretica, analgetica en een diagnostische work-up voor het uitsluiten van een infectie. Patiënten met graad 2-CRS (volgens de UPENN- en ASBMT-criteria) krijgen tevens intraveneuze vloeistoftoediening.^6–8 Daarnaast kan aan febriele en neutropene patiënten antibiotica worden toegediend, terwijl een infectie wordt uitgesloten. Het gebruik van profylactische antibiotica is empirisch.

Receptorblokkade van interleukine-6 (IL-6) is de aangewezen eerstelijnsbehandeling bij ernstige CRS, in aanvulling op de ondersteunende zorg met intraveneuze vloeistoftoediening en zuurstof bij hypoxie. In de tweede lijn kunnen corticosteroïden worden gegeven. Tocilizumab is een IL-6-receptorantagonist die geregistreerd is voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende CRS bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar. De timing van behandeling met tocilizumab hangt af van de ernst van het CRS en van de cytokineconcentraties. In de ‘real-world’ setting worden tocilizumab en corticosteroïden bij DLBCL-patiënten vaak eerder ingezet (reeds bij graad 1- en 2-CRS) dan in studieverband.⁹ Bij kinderen met ALL wordt tocilizumab gegeven vanaf graad (2)/3-CRS en corticosteroïden pas vanaf graad 3-CRS. De mediane tijd tussen het ontstaan van CRS en de start van de tocilizumab-behandeling was 3–4 dagen voor zowel tisagenlecleucel als axicaptagene ciloleucel.¹⁰ Indien er geen klinische verbetering optreedt na de eerste dosis, mogen er nog maximaal 3 extra doses worden gegeven. Patiënten met graad 2-, 3- of 4-CRS krijgen naast tocilizumab en corticosteroïden, intensieve zorg, vasopressoren bij hypotensie en zuurstof door middel van een masker of positieve-druk-ventilatie. Deze patiënten worden bij voorkeur op de intensive care nauwlettend geobserveerd.

Vanwege het beperkte begrip van de pathofysiologie van ICANS wordt dit syndroom benaderd met ondersteunende zorg voor laaggradige toxiciteit en corticosteroïden voor ernstigere ICANS.^6–8 Met EEG kan worden uitgesloten of er sprake is van toevallen en met beeldvorming wordt gecontroleerd op hersenoedeem. Anti-IL-6-therapie wordt aanbevolen bij patiënten met graad ≥1-ICANS en gelijktijdig CRS. Patiënten met alleen ICANS (graad 2 of hoger) worden bij voorkeur behandeld met corticosteroïden, waarbij de optimale duur van deze behandeling niet is beschreven. Tocilizumab is in deze situatie niet effectief. Patiënten met graad 4-ICANS moeten over het algemeen worden opgenomen op de intensive care waar ze worden beademd. Toevallen kunnen worden behandeld met anti-epileptica waaronder levetiracetam, fenobarbital en/of lacosamide. Voor acute controle van toevallen kunnen benzodiazepinen worden ingezet. In het geval van hersenoedeem is een directe behandeling met hoge dosis corticosteroïden aangewezen, in combinatie met andere maatregelen om de intracraniële druk te verlagen zoals hyperventilatie, hyperosmolaire therapie met mannitol/hypertoon zout en eventueel een shunt.⁷

Langdurige cytopenieën lijken zich bij de meeste patiënten vanzelf op te lossen. Patiënten met ernstige neutropenie kunnen worden ondersteund met groeifactoren en profylactische antibiotica. Anemie en trombocytopenie kunnen bloedtransfusie noodzakelijk maken. Behandeling met myeloïde groeifactoren kan de symptomen van CRS verslechteren en wordt niet aanbevolen in de eerste 3 weken na de CAR-T-celinfusie of totdat de CRS is verdwenen.

ANDERE BIJWERKINGEN Lokale bijwerkingen zoals infusiereacties komen soms voor. Om infusiereacties te beperken, adviseert het Zorginstituut om patiënten circa 30–60 minuten voor de infusie te behandelen met paracetamol en difenhydramine of een ander H1-antihistaminicum.¹¹ Hypogammaglobulinemie en B-celaplasie zijn bijwerkingen die pas later na de infusie optreden. Hypogammaglobulinemie is vaak geassocieerd met het behalen van een complete respons.⁶ Bij kinderen wordt hypogammaglobulinemie behandeld door middel van toediening van immuunglobulinen, terwijl dit bij volwassen patiënten vaak pas wordt gedaan in geval van een ernstige of terugkerende infectie.⁶

In gesprek met:

Prof. dr. Barbara de Moerloose

kinderhemato-oncoloog, UZ Gent

Prof. dr. Barbara de Moerloose is werkzaam als kinderarts met bijzondere specialisatie kinderhemato-oncoloog in het UZ Gent en is daarnaast als hoofddocent verbonden aan de Universiteit Gent. De patiënten die op de afdeling Kinderhemato-oncologie en Stamceltransplantatie met CAR-T-cellen worden behandeld, zijn kinderen tot 16 jaar met recidiverende of resistente B-ALL. Het UZ Gent is het enige centrum in België die deze behandeling bij kinderen uitvoert. Dit heeft te maken met de aantallen kinderen die in aanmerking komen voor deze therapie; dit zijn er minder dan 5 per jaar.

“De komst van de CAR-T-celtherapie heeft een grote verandering teweeggebracht in de behandeling van kinderen met recidiverende ALL. We kunnen deze patiënten een genezingskans bieden die zij hiervoor niet hadden”, schetst De Moerloose. “We hebben nu data over tisagenlecleucel beschikbaar van 4 jaar follow-up, die laten zien dat 60% van de kinderen nog in leven is. Dit zijn spectaculaire resultaten vergeleken met die van voor het beschikbaar komen van CAR-T-celtherapie.”

De meest voorkomende bijwerkingen van de CAR-T-celtherapie die De Moerloose en collega’s zien, zijn CRS en langdurige cytopenie. De symptomen van CRS zijn bij kinderen dezelfde als bij volwassenen. Het eerste symptoom is koorts en begint enkele dagen na infusie. “Slechts eenmaal hebben we koorts zien optreden binnen 24 uur na infusie”, vertelt De Moerloose. “De behandeling van CRS hangt af van de ernst. Koorts als enige symptoom betekent graad 1; komen er andere problemen bij, zoals hypotensie, dan neemt de ernst, en dus de graad, toe. Bij koorts bestaat de behandeling uit het afnemen van bloedkweken, indien nodig een breedspectrumantibioticum, en het behandelen van de koorts zelf. In het geval van hypotensie worden vochtbolussen gegeven en, als dat niet afdoende is, vasopressoren. Patiënten met respiratoire of hemodynamische problemen worden altijd op de IC opgenomen voor een betere monitoring. Tocilizumab wordt bij leukemiepatiënten in een iets later stadium van de CRS-behandeling (graad 2–3) ingezet dan in de literatuur bij DLBCL-patiënten wordt beschreven.” Het optreden van cytopenie kan deels worden verklaard door de CAR-T-celtherapie, maar ook door het voortraject. Patiënten hebben eerder meerdere chemotherapiekuren en lymfodepletie door middel van chemotherapie voorafgaand aan de CAR-T-celinfusie ondergaan.

Ook in het UZ Gent wordt gestreefd naar een uniform graderingssysteem. “De toekomst zal moeten uitwijzen of deze gradering voor alle verschillende CAR-T-celproducten en alle patiënten de beste gradering is”, nuanceert De Moerloose. “Het ASBMT-graderingssysteem verschilt van de UPenn/CHOP gradering die in klinische studies bij kinderen gebruikt werd. Bovendien wordt in de nieuwe gradering gewerkt met een beperkter aantal klinische indicatoren dan wij gewoon zijn te gebruiken. De consensus in ons ziekenhuis is dat we de consensus-gradering gaan toepassen en achteraf zullen evalueren of we daarmee goed bezig zijn. Het is ons inziens niet zinvol nu te starten met een apart graderingssysteem voor kinderen.” Het Europees Geneesmiddelenbureau verplicht zorgverleners en farmaceuten tot het maken en opvolgen van een risicomanagementplan met verplichte registratie van alle bijwerkingen. Het is tot nog toe niet duidelijk welke punten deze database precies bevat, maar alle centra die CAR-T-celtherapie toepassen moeten op dezelfde manier gaan scoren en rapporteren in deze database.

Er lopen momenteel nog 2 studies met CAR-T-cellen bij kinderen in het UZ Gent: de CASSIOPEIA-studie bij kinderen in eerstelijnsbehandeling met een hoge ziektelast na inductietherapie en de PALL-studie met universele CAR-T-cellen (UCART). In de PALL-studie worden T-cellen van een gezonde donor gebruikt. “Met de huidige beschikbare CAR-T-celproducten ben je afhankelijk van de kwaliteit van de T-cellen van de patiënt. Sommige patiënten hebben heel lage aantallen of T-cellen van slechte kwaliteit. Dit probleem omzeil je met universele CAR-T-cellen. Tegelijkertijd kan afstoting van deze cellen een nieuw probleem vormen.” Een andere uitdaging van CAR-T-celtherapie is volgens De Moerloose de korte ervaring die we ermee hebben. “We weten nog niet wat de langetermijneffecten kunnen zijn van het gebruik van genetisch gemodificeerde T-cellen. Kan dit een verhoogd risico geven op secundaire leukemie? Ook weten we niet hoe de B-celaplasie zich evolueert en of deze patiënten bijvoorbeeld levenslang afhankelijk blijven van immuunglobulinen.”

Duidelijk is echter dat CAR-T-celtherapie grote verbetering brengt voor kinderen met recidiverende B-ALL. Als De Moerloose naar de toekomst kijkt, is zij hoopvol. Ze verwacht dat deze behandeling ingezet zal gaan worden als eerstelijnsbehandeling bij hoogrisicopatiënten en ze hoopt dat het op den duur de stamceltransplantaties zal gaan vervangen.

Referenties

1. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2019;20:31–42.

2. Schuster SJ, Bishop MR, Tam C, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45–56.

3. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. High durable CR rates in relapsed/refractory (R/R) aggressive B-NHL treated with the CD19-directed CAR T cell product JCAR017 (TRANSCEND NHL 001): defined composition allows for dose-finding and definition of pivotal cohort. Blood 2017;130:581.

4. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018;378:439–48.

5. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood marrow Transplant 2019;25:625–38.

6. Yáñez L, Sánchez-Escamilla M, Perales M-A. CAR T cell toxicity: current management and furute directions. HemaSphere 2019;3:2 (e186).

7. Neelapu SS. Managing the toxicities of CAR T-cell therapy. Hematol Oncol 2019;37:48–52.

8. Riegler LL, Jones GP, Lee DW. Current approaches in the grading and management of cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy. Ther Clin Risk Manag 2019;15:323–35.

9. Nastoupil LJ, Jain MD, Spiegel JY, et al. Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory large B-cell lymphoma: real-world experience. Blood 2018;132:91.

10. Le RQ, Li L, Yuan W2, Shord SS, et al. FDA Approval Summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome. Oncologist 2018;23:943–47.

11. Zorginstituut Nederland. https://www.zorginstituutnederland.nl/binaries/zinl/documenten/adviezen/2019/03/07/pakketadvies-sluisgeneesmiddel-tisagenlecleucel-kymriah/Pakketadvies+tisagenlecleucel+%28Kymriah%29+bij+behandeling+van+DLBCL.pdf.

Responsmonitoring en mutatieanalyse bij CML

De komst van diverse tyrosinekinaseremmers heeft de prognose van patiënten met chronische myeloïde leukemie sterk verbeterd. Een voorwaarde voor een langdurige onderdrukking van de ziekte is wel dat deze goed gemonitord wordt en dat er bij resistentie tegen de gebruikte TKI een mutatieanalyse wordt uitgevoerd. Dr. Peter Westerweel, internist-hematoloog in het Albert Schweitzer ziekenhuis in Dordrecht vertelt meer over responsmonitoring bij chronische myeloïde leukemie.

In gesprek met:

Dr. Peter Westerweel

internist-hematoloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis

HET METEN VAN BEHANDELRESULTATEN De criteria over wat een goed behandelresultaat is bij chronisch myeloïde leukemie (CML) zijn in de afgelopen decennia aangescherpt. Vroeger was het bereiken van een complete hematologische respons reden om te spreken van een geslaagde behandeling. Enige tijd later werd een complete cytogenetische respons gebruikt als maat voor succes.

Sinds het beschikbaar komen van effectieve medicijnen voor CML, zoals tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s), zijn echter zowel de hematoloog en de patiënt nu pas tevreden als er sprake is van een (langdurige) moleculaire respons. “De moleculaire respons op de behandeling bepalen we aan de hand van de afname van hoeveelheid BCR-ABL, het transcript voor het kenmerkende fusie-eiwit bij CML”, vertelt Westerweel. Die hoeveelheid BCR-ABL wordt bepaald met behulp van een kwantitatieve PCR-test. Deze meet de hoeveelheid messenger RNA voor het BCR-ABL-eiwit in het bloed. “Om te kunnen spreken van een optimale respons moet volgens de richtlijn de hoeveelheid BCR-ABL binnen 3 maanden na start van de behandeling met de TKI onder de 10% zijn gezakt,” legt Westerweel uit, “waarbij 100% een internationaal vastgestelde hoeveelheid BCR-ABL is.”¹ Om vervolgens van een optimale respons te kunnen blijven spreken, moet volgens de richtlijn 1 jaar na de start van de behandeling de hoeveelheid BCR-ABL onder de 0,1% zijn en daarna blijven. Dat laatste niveau heet ook wel een ‘major molecular response (MMR).”

“Zolang de hoeveelheid BCR-ABL onder deze vastgestelde limieten blijft, is het meten van de moleculaire respons voldoende om het effect van de behandeling te monitoren”, stelt Westerweel. “Komt de hoeveelheid BCR-ABL op enig moment boven deze limieten uit, dan spreken we van een ‘waarschuwing’ of zelfs ‘falen van de behandeling’, afhankelijk van hoe sterk de BRC-ABL-waarden boven de limiet uitkomen. Het eerste dat er dan moet gebeuren is het controleren van de therapietrouw en het meten van de bloedspiegels van de TKI bij de patiënt”, legt Westerweel uit. “Een te lage bloedspiegel kan wijzen op therapieontrouw, maar het kan ook een gevolg zijn van een suboptimale opname uit de darm of van een afwijkende snelheid van het metaboliseren van de TKI door de patiënt. In dat laatste geval kun je proberen alsnog een voldoende hoge bloedspiegel te bereiken middels een dosisaanpassing.”

MUTATIEANALYSE Indien ook bij een optimale bloedspiegel van de TKI een goede respons uitblijft of de hoeveelheid BCR-ABL op een gegeven moment weer toeneemt, dan is het volgens Westerweel nodig een mutatieanalyse uit te voeren. “CML-cellen kunnen mutaties oplopen in het BRC-ABL-gen, waardoor ze ongevoelig worden voor een bepaalde TKI. Onder aanhoudende druk van de behandeling met de TKI waartegen ze ongevoelig zijn geworden, kunnen deze cellen uitgroeien tot een dominante kloon met als gevolg dat de hoeveelheid BCR-ABL weer stijgt. Via een mutatieanalyse kun je erachter komen of de tumorcellen inmiddels een mutatie bevatten die hen ongevoelig maakt voor de behandeling met een specifieke TKI. Die TKI moet dan niet meer worden ingezet bij de behandeling.” Deze mutatieanalyse gebeurt in de standaard klinische diagnostiek met behulp van zogeheten Sanger-‘sequencing’. Diverse centra beschikken tegenwoordig ook over de new generation sequencing (NGS) techniek, die circa 5 keer zo gevoelig is. Hiermee kunnen al in een lagere concentratie – dus eerder in de tijd – subklonen van CML-cellen met een mutatie die resistentie tegen een bepaald TKI hebben, opgespoord worden. Westerweel: “Het is tot op heden echter nog niet aangetoond dat het eerder opsporen van resistente subklonen ook daadwerkelijk klinische meerwaarde heeft. Overigens is de aanbeveling om bij CML-patiënten bij wie de ziekte zich bij diagnose al in de acceleratie- of blastenfase bevindt, meteen een mutatieanalyse uit te voeren. In deze fase van de ziekte is veel vaker sprake van mutaties in de TKI die leiden tot resistentie. Bij chronisch CML ontstaan resistente celklonen bijna altijd pas onder druk van de eerstelijnsbehandeling met een TKI.”

ACTIEF MONITOREN Bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met CML in de chronische fase gaat (in Nederland) momenteel doorgaans de voorkeur uit naar een behandeling met imatinib. “De reden daarvoor is dat we met dit middel al veel klinische ervaring hebben, dat imatinib een gunstig bijwerkingenprofiel heeft en de aanzienlijk lagere kosten van imatinib ten opzichte van andere TKI’s”, verklaart Westerweel. “Wel maakt deze aanpak de kans op het ontstaan van mutaties, en dus uiteindelijk verlies van respons en progressie naar de acceleratie- en blastfase, groter vergeleken met eerstelijnsbehandeling met een TKI van de tweede of derde generatie. Dat betekent dat het bij eerstelijnsbehandeling met imatinib heel belangrijk is de ziekte strikt en actief te blijven monitoren op de manier zoals we eerder bespraken. Immers, bij de helft van de patiënten bij wie ziekteprogressie optreedt onder behandeling met imatinib, gebeurt dit al in het eerste jaar van behandeling. Helaas zagen we enkele jaren geleden in een onderzoek in de Nederlandse dagelijkse praktijk dat bij toename van de hoeveelheid BCR-ABL of falen van de eerstelijnsbehandeling in ongeveer tweederde van de gevallen geen mutatieanalyse werd uitgevoerd.

Er werd blind gekozen voor een tweedegeneratie TKI. Afhankelijk van de mutatie die is opgetreden kunnen de CML-cellen ook resistent zijn voor een tweedegeneratie TKI. Zonder mutatieanalyse weet je niet of de cellen ook resistent zijn tegen de gekozen tweedegeneratie TKI. Daardoor is de kans dus groot dat je de patiënt opnieuw gaat behandelen met een onwerkzaam medicament, met als gevolg een hoge kans op verdere ziekteprogressie en onnodige blootstelling van de patiënt aan de bijwerkingen van dit medicament. Het is daarom altijd noodzakelijk om bij een overstap naar een tweedeof derdelijns TKI vanwege falen van de behandeling eerst een mutatieanalyse te verrichten.”