NTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
Er bestaan meer dan 50 verschillende B-cellymfomen. De aanwezigheid van een mutatie in MYD88 kan helpen bij diagnostische classificatie en heeft prognostische waarde.
INDELING LYMFOMEN In haar meest recente indeling van lymfomen onderscheidt de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) meer dan 50 subtypen B-cel (non-Hodgkin) lymfomen.1 Ten aanzien van agressieve B-cellymfomen wordt door de WHO verder onderscheid gemaakt in onder andere diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en ‘highgrade B-cell lymphomas’ (HGBL). HGBL kenmerkt zich door een agressieve groei en door (meestal) de aanwezigheid van (proliferatiestimulerende en apoptoseremmende) afwijkingen in zowel MYC als BCL2 en/of BCL6. Deze dubbel- of trippelhit HGBLs zijn vaak chemorefractair (zoals bijvoorbeeld voor R-CHOP) en hebben daardoor een inferieure overleving in vergelijking met DLBCLs.2 De aanwezigheid van EBV in DLBCL bij ouderen (>45 jaar) is ook geassocieerd met een slechtere prognose.3 Naast afwijkingen in de genen MYC, BCL2 en BCL6, zijn recentelijk mutaties in het gen MYD88 geïdentificeerd als onafhankelijke oncogene driver van B-cellymfomen.4,5 De prevalentie van MYD88-mutaties in DLBCL is over het algemeen 16%, maar varieert tussen DLBCL-subtype en anatomische locatie. Zo is een hoog percentage MYD88-mutaties beschreven in intravasculair DLBCL (~44%)6, maar ook in andere extranodale DLBCL, zoals primair testislymfoom (~68%), primair centraalzenuwstelsellymfoom (PCNSL, ~61%) en cutane DLBCL leg type (~62%).7,8 De aanwezigheid van mutaties in MYD88 is over het algemeen genomen geassocieerd met een slechtere overleving in vergelijking met DLBCL-patiënten met een wildtype MYD88-gen bij een (standaard)behandeling met (R)-CHOP.9,10
SIGNALERINGSROUTES Gemuteerd MYD88 wordt gezien als een belangrijke driver in B-cellymfomagenese. Zo is MYD88 een biochemische schakel in de signaalroute die proliferatieprikkels overdraagt van de ‘Toll-like’ receptoren en interleukinereceptoren op het membraan van de B-cel via het Bruton’s tyrosine kinase (BTK) en het NF-κB kinase complex, naar de celkern.11 Mutaties in MYD88 – met name de ‘hotspot’ mutatie MYD88L265-leiden tot een continue en versterkte activering van deze signaalroute en daarmee tot ongeremde proliferatie van de B-cel.12 Mutaties in MYD88 komen vaak tegelijkertijd voor met mutaties in CD79B, een andere belangrijke oncogene driver in DLBCL. Een tweede biochemische signaalroute die leidt tot activering en proliferatie van B-cellen is de route die vanaf de B-celreceptor, via BTK en NF-κB kinase complex, naar de celkern verloopt.13 In deze signaalroute vormt het eiwit CD79B samen met CD79A een eiwitcomplex dat het signaal van de geactiveerde B-celreceptor overbrengt naar BTK. Mutaties in het CD79B-gen, zoals Y196, leiden tot een verminderde negatieve feedbackkoppeling op de signaalroute van de B-celreceptor naar de celkern, met als gevolg chronische activering van deze signaalroute.14
DOELGERICHTE THERAPIE De betrokkenheid van MYD88-mutaties bij de genoemde signaalroutes biedt de mogelijkheid B-cellymfomen waarin deze mutaties de belangrijkste oncogene drivers zijn meer gericht te behandelen. Een van de mogelijkheden daarbij is de remming van BTK met ibrutinib. Een fase III-studie heeft inmiddels laten zien dat het toevoegen van ibrutinib aan de standaardbehandeling (R-CHOP) bij DLBCL-patiënten jonger dan 60 jaar de overleving verbetert.15 Studies met ibrutinib als behandeling bij PCNSL laten een responspercentage van 80–85% zien, met name bij patiënten met MYD88 en/of CD79B-mutaties.16,17,18 Een recente fase I-studie laat verder zien dat de combinatie van ibrutinib, lenalidomide en rituximab als behandeling bij patiënten met recidiverend/refractair DLBCL die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie goed wordt verdragen met een algeheel responspercentage van 44%.19 Ondanks dat vervolgonderzoek nodig is, is de verwachting dat een BTK-remmer een plaats zal krijgen in de behandeling van DLBCL.
Bij de classificatie van B-cellymfomen neemt de moleculaire diagnostiek (‘targeted next-generation sequencing’), naast de klassieke morfologie, immunohistochemie en FISH, een steeds prominentere rol in. Een beter begrip van de interacties tussen de verschillende mutaties en translocaties zal in de nabije toekomst resulteren in een betere diagnostische classificatie en prognose en op lange termijn wellicht in behandelstrategieën afgestemd op de individuele patiënt. Vermaat bespreekt in dit interview een aantal voorbeelden van hoe (moleculaire) diagnostiek nu en in de toekomst ingezet kan worden bij patiënten met B-cellymfomen.
Een goed voorbeeld van hoe diagnostiek de behandeling nu al stuurt is de behandeling van patiënten met een dubbel- en tripelhit HGBL. “In Nederland worden deze patiënten – buiten studieverband – voornamelijk behandeld met DA-EPOCH-R, andere DLBCL-patiënten met andere tumorkarakteristieken worden in eerste lijn behandeld met R-CHOP. Verdere moleculaire diagnostiek wordt echter nog niet ingezet om de behandeling te sturen, we staan namelijk echt aan het begin van de interpretatie van mutatieanalyses bij agressieve B-cellymfomen. In het LUMC worden B-cellymfomen sinds een jaar standaard geëvalueerd met een 52-genpanel. Deze moleculaire diagnostiek kan behulpzaam zijn in het onderscheiden tussen verschillende subtypen van B-cellymfomen. Daarnaast kan het ook helpen bij het differentiëren van een ABC- of GCB-subtype van het DLBCL. Bij DLBCL van het ABC-subtype vind je bijvoorbeeld vaker mutaties in MYD88, CD79B en PIM1 terug, terwijl mutaties in EZH2, SGK1, GNA13, STAT3/6 meer voorkomen bij DLCBL van het GCB-subtype. Dit is iets wat ik zeker meeneem bij de counseling van patiënten, omdat bekend is dat patiënten met een GCB-subtype een betere prognose hebben. Patiënten met een ABC-subtype krijgen vaker een recidief; dit lijkt ook te gelden voor DLBCL-patiënten met een TP53-mutatie. Echter, aanvullend onderzoek zal nodig zijn voor het nauwkeuriger vaststellen van de voorspellende waarde van deze mutaties.”
Er zijn de afgelopen jaren veel studies gepubliceerd over genmutaties die voorkomen bij DLBCL, waaronder mutaties in de genen MYD88, CD79B en TP53. Vermaat vervolgt: “Kennis over de rol die deze genen spelen in de biologische processen zal – samen met de vele nieuwe doelgerichte therapieën die er zijn en gaan komen – kunnen resulteren in een meer individuele behandeling van de patiënt, toegespitst op bepaalde aanwezige moleculaire tumorkarakteristieken. Met de komst van de CAR-T-producten zal dit in eerste plaats met name zijn toepassing vinden in de derdelijnsbehandeling. In de eerste lijn zien we bij 60–65% van de DLBCL-patiënten curatie. Echter valt in eerste lijn ook te overwegen de patiënten met een ongunstig prognostisch tumorprofiel te behandelen met een combinatie van R-CHOP met een specifieke remmer aan de hand van de unieke individuele moleculaire opmaak, ook wel ‘precision medicine’ genoemd. Bij recidiverende ziekte zal wel opnieuw moleculaire diagnostiek ingezet moeten worden, omdat we vaak een selectie van bepaalde clones terugzien.”
“Een voorbeeld van doelgerichte therapie – in klinische studie – is de behandeling met ibrutinib bij patiënten met een recidiverend/refractair DLBCL met MYD88 en/of CD79B-mutaties. Een ander voorbeeld is de studie waarbij ibrutinib in combinatie met lenalidomide en rituximab is gegeven aan patiënten met recidiverend/refractair DLBCL die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie. In deze – nog kleine groep patiënten – hebben met name de patiënten met een non-GCB-sub-type baat bij duale remming van de signaaltransductieroute (middels ibrutinib en lenolidomide).”
Concluderend geeft Vermaat aan: “Ik verwacht dat MYD88-mutatieanalyse in de volgende WHO-classificering meegenomen zal gaan worden in de routinediagnostiek, niet alleen voor het verbeteren van subclassificaties van B-cellymfomen, maar ook vanwege de prognostische waarde, en wellicht ook behandelingen kan gaan sturen.”20 De verwachting is dat de komende jaren de moleculaire diagnostiek in toenemende mate een belangrijke plaats in zal gaan nemen in de routinediagnostiek van lymfomen.
1. Swerdlow SH, et al. Blood. 2016; 127: 2375–2390.
2. Leskov I, et al. Oncogene. 2013; 32: 1066–1072.
3. Lu TX, et al. Sci Rep. 2015; 5: 12168.
4. Ngo V.N., et al. Nature. 2011; 470: 115–119.
5. Davis RE, et al. Nature. 2010; 463: 88–92.
6. Schrader AMR, et al. Blood. 2018; 131: 2086–2089.
7. Zhou XA, et al. J Invest Dermatol. 2018; 138: 2365–2376.
8. Taniguchi K, et al. Am J Surg Pathol. 2016; 40: 324–334.
9. Yu S, et al. Oncol Lett. 2018; 15: 1707–1715.
10. Vermaat JS, et al. Haematologica Ehead of print. May 2019.
11. Deguine J, et al. F1000Prime Rep. 2014; 6: 97.
12. Ansell SM, et al. Blood Cancer J. 2014; 4 :e183.
13. Knittel G, et al. Eur J Haematol. 2016; 97: 499–510.
14. Davis RE, et al. Nature. 2010; 463: 88–92.
15. Younes A, et al. J Clin Oncol. 2019; 37: 1285–1295.
16. Wilson WH, et al. Nat Med. 2015; 21: 922–926.
17. Grommes C, et al. Cancer Discov. 2017; 7:1018–1029.
18. Lionakis MS, et al. Cancer Cell. 2017 Jun 12;31(6):833–843.e5.
19. Goy A, et al. Blood. 2019; 134: 1024–1036.
20. de Groen RAL, et al. Haematologica Ehead of print. 2019 Nov.
Lees verderNTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
Met de komst van de CAR-T-celtherapie heeft de behandeling van B-celmaligniteiten, waaronder diffuus grootcellig B-cellymfoom en B-cel acute lymfoblastiare leukemie, een vlucht voorwaarts genomen. Inmiddels zijn er twee CAR-T-celproducten geregistreerd in Europa, tisagenlecleucel en axicabtagene ciloleucel, beide een op CD19 gerichte immuuntherapie. Een derde, lisocabtagene maraleucel, wordt momenteel onderzocht in klinische studies.
CAR-T-CELLEN Chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie is een cellulaire immuuntherapie die gebruik maakt van de eigen afweer van de patiënt. De T-cellen van de patiënt worden uit het bloed geïsoleerd via leukaferese, waarna deze cellen met behulp van een virale vector genetisch worden uitgerust met een anti-CD19 chimere antigeenreceptor. Deze anti-CD19 CAR is een soort antenne die CD19 op de tumorcel herkent. Nadat de patiënt lymfodepleterende chemotherapie heeft ondergaan, worden de CAR-T-cellen toegediend via de bloedbaan. Na infusie vermenigvuldigen de CAR-T-cellen zich in het lichaam en creëren zo een sterke immuunrespons tegen het specifieke tumorantigeen en daarmee de cellen die dit antigeen hebben. De T-cellen en andere immuuncellen produceren ook cytokinen die de immuunreactie versterken. Deze cytokinen veroorzaken echter ook de veelvoorkomende bijwerking cytokineafgiftesyndroom (‘cytokine release syndrome’). Aan de bijwerkingen en veiligheidsaspecten van CAR-T-celtherapie is een apart artikel in deze special gewijd.
De belangrijkste domeinen van CAR’s zijn het ectodomein (extracellulair antigeenherkennend domein), het transmembraandomein en het endodomein (intracellulair T-celactivatiedomein met onder andere CD3ζ). Tisagenlecleucel (tisa-cel) en axicabtagene ciloleucel (axi-cel) zijn tweedegeneratie CAR’s en geven na binding 2 signalen voor volledige T-celactivatie; signaal 1 komt van CD3ζ en signaal 2 van een costimulatoir domein (CD28 of 4-1BB) dat de secretie van interleukine-2 stimuleert. Derdegeneratie CAR’s combineren 2 costimulatoire domeinen, wat de cytokineafgifteprofielen kan veranderen voor een nog hogere cytotoxiciteit en T-celpersistentie.
INDICATIES Diffuus grootcellig B-cellymfoom (‘diffuse large B-cell lymphoma’, DLBCL) is een agressief B-cellymfoom. Het grootste deel van de patiënten (circa 60%) geneest na een behandeling met rituximab in combinatie met chemotherapie, maar patiënten die falen op tweedelijnsbehandeling of hiervoor niet in aanmerking komen, hebben een slechte prognose.1 Voor volwassen patiënten met recidiverend of refractair (r/r) DLBCL na 2 of meer lijnen systemische therapie zijn momenteel 2 geregistreerde CAR-T-celtherapieën: tisa-cel en axi-cel. In Nederland zijn meerdere studies met CAR-T-cellen open voor deelname. Ondanks dat er nog geen langdurige follow-up is, zijn er patiënten die al zeer lang in remissie zijn na een infusie van CAR-T-cellen.
In de lopende multicentrische, eenarmige fase I/II ZUMA-1-studie krijgen patiënten met r/r DLBCL een eenmalige infusie met axi-cel. Na analyse van de data van 101 patiënten met een mediane follow-up van 27 maanden bedroeg het objectieve responspercentage (ORR) 83% en het percentage complete responsen (CR) 58%. Na 24 maanden was 72% van de patiënten met een CR en 75% van de patiënten met een partiële respons nog steeds progressievrij.2 JULIET is een eenarmige fase II-studie waarin 115 patiënten met r/r DLBCL zijn behandeld met tisa-cel. In deze studie was de ORR 54% en het percentage CR 40%. Eén jaar na de initiële respons was 65% van de patiënten met een CR nog steeds recidiefvrij.3,4 Van de DLBCL-patiënten die reeds in de lopende TRANSCEND-studie zijn behandeld met liso-cel (n=69) bereikte 75% een objectieve respons en 56% een CR.5 CAR-T-celtherapie resulteert in bemoedigende responspercentages en leidt tot een forse verbetering van de klinische uitkomst van patiënten met r/r DLBCL. Momenteel zijn er in Nederland 2 fase III-studies gaande, waarin CAR-T-celtherapie wordt vergeleken met de standaard tweedelijnsbehandeling (salvage behandeling gevolgd door hoge dosis chemotherapie en hematopoïetische stamceltransplantatie) voor r/r DLBCL (TRANSFORM-studie en BELINDA-studie).6,7
Inmiddels zijn er ook patiënten geëvalueerd die in de Verenigde Staten in een ‘real-world’ setting zijn behandeld. Twee multicentrische, retrospectieve studies met axi-cel lieten zien dat de respons op CAR-T-celtherapie in een ‘real-life’ setting consistent is met die in de gecontroleerde setting van de ZUMA-1-studie.8,9 Ook het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar. Dit is een veelbelovend resultaat gezien het feit dat meer dan 40% van de patiënten die in deze ‘real-world’ setting zijn behandeld, niet voldeed aan de inclusiecriteria van ZUMA-1. Deze populatie is doorgaans ouder en heeft meer comorbiditeiten. Daarnaast hebben deze patiënten vaker cytopenie en een hoge tumorlast. In Frankrijk zijn 60 patiënten geselecteerd die in aanmerking komen voor CAR-T-celtherapie in een cohort-patiëntprogramma (‘temporary authorization for use [ATU] program’). Drieënvijftig patiënten zijn behandeld: na 3 maanden was 80% nog in leven.10
Ook bij patiënten met r/r precursor-B acute lymfoblastenleukemie (B-ALL) resulteert CAR-T-celtherapie in langdurige ziektecontrole zonder dat additionele behandeling nodig is. Voor deze indicatie is tisa-cel momenteel het enige geregistreerde CAR-T-celproduct. In de fase II ELIANA-studie zijn 75 kinderen/jongvolwassenen behandeld met een eenmalige infusie. Het primaire eindpunt, totaal remissiepercentage na 3 maanden, bedroeg 81%, en bij 62% was dit een CR. Na 12 maanden was 50% ziektevrij en 76% nog in leven.11 Bijna twee derde van de patiënten met een CR was na 24 maanden nog steeds in remissie. De mediane duur van de respons en de mediane recidiefvrije overleving waren ten tijde van deze geüpdatete analyse nog niet bereikt.12 Resultaten van ‘real-world’ ervaringen met CAR-T-celtherapie bij 144 ALL-patiënten zijn inmiddels ook gepubliceerd en bevestigen grotendeels de bevindingen van de ELIANA-studie. Na een mediane follow-up van 6 maanden had 87% van de patiënten een CR, was 66% ziektevrij en 91% nog in leven.13 Drie kinderen in de ELIANA-studie die een CR bereikten, ondergingen alsnog een donor stamceltransplantatie.
“Ik ben voor het eerst in aanraking gekomen met CAR-T-celtherapie in klinische studies via de HOVON-werkgroep LLPC (Lunenburg Lymphoma Phase 1/II Consortium). Als eerste Europese land namen wij deel aan studies met axi-cel CAR-T-cellen bij uitbehandelde patiënten met DLBCL, B-ALL en mantelcellymfoom. In augustus 2017 behandelden we onze eerste patiënt”, blikt Minnema terug. “In mijn enthousiasme over deze nieuwe behandeling dacht ik destijds dat er over 5 jaar geen stamceltransplantaties meer nodig zouden zijn. Inmiddels zijn we 2 jaar verder en blijkt het niet zó snel te gaan, maar de verwachtingen van CAR-T-celtherapie zijn nog steeds erg hoog.”
DIFFUUS GROOTCELLIG B-CELLYMFOOM Sinds 2017 zijn er circa 55 DLBCL-patiënten binnen de LLPC in Nederland behandeld. Dit gebeurt tot nu toe in 4 ziekenhuizen: UMC Utrecht, UMCG, Erasmus MC en Amsterdam UMC. Uitbreiding naar meer centra is nodig, omdat er steeds meer patiënten behandeld gaan worden met CAR-T-cellen. “We hebben veel energie gestoken in het promoten van deze studies en krijgen daardoor veel verwijzingen”, vertelt Minnema. “Voor de indicatie DLBCL is CAR-T-celtherapie inmiddels geregistreerd, maar wordt niet vergoed en is daarom niet goed toegankelijk voor patiënten. In het Amsterdam UMC zijn er wel zeer spaarzame mogelijkheden om deze behandeling toch te krijgen. Voor deze groep worden de in- en exclusiecriteria van de klinische studies grotendeels aangehouden met enkele aanpassingen waarvan in de VS is gebleken dat dan de therapie nog net zo veilig is.” In Nederland is een overkoepelende commissie in het leven geroepen die patiënten die buiten studieverband worden behandeld, bespreekt, met name de twijfelgevallen. Het is een zware behandeling, waarbij het veiligheidsaspect heel belangrijk is. Er is geen leeftijdslimiet, maar de behandeling is voor patiënten ouder dan 70 jaar waarschijnlijk te zwaar. Dit heeft vooral te maken met de periode na de infusie waarin het cytokineafgiftesyndroom en neurologische bijwerkingen kunnen ontstaan.
“Patiënten die na behandeling met CAR-T-celtherapie een complete respons hebben, doen het over het algemeen goed. Over curatie kunnen we echter nog niet spreken, omdat de langere follow-up (>5 jaar) nog ontbreekt. We denken echter dat lymfoompatiënten die na 3 jaar nog kankervrij zijn, een grote kans op curatie hebben. Er zijn wel aanwijzingen dat deze therapie succesvol is: er is een duidelijke plateaufase te zien van de curve voor recidiefvrije overleving. De patiënten worden tot 15 jaar na infusie gevolgd. De tijd zal leren of het echt curatie geeft.” Een ingewikkeld aspect van de behandeling is om de patiënten na de lymfocytenaferese stabiel en in klinisch goede conditie te houden totdat 4–5 weken later het CAR-T-celproduct terugkomt. In studieverband is gebleken dat circa 10% van de patiënten de behandeling uiteindelijk niet ontvangt, voornamelijk vanwege progressie van het lymfoom of andere medische complicaties zoals een infectie of verslechtering van de algehele conditie. “In mijn ervaring ligt dit percentage lager”, aldus Minnema. “Productieproblematiek komt opvallend weinig voor. De producenten hanteren een ingangseis voor wat betreft het minimale aantal T-lymfocyten in het bloed om in aanmerking te komen. Inmiddels is er ook productiecapaciteit in Europa.” Naast de TRANSFORM- en BELINDA-studie lopen in Nederland momenteel nog de ZUMA-1-studie en de TRANSCEND-studie bij DLBCL en de ELARA-studie bij folliculair lymfoom.14,15
B-CEL ACUTE LYMFOBLASTAIRE LEUKEMIE Tisa-cel is tot op heden de enige CAR-T-celtherapie geregistreerd voor de behandeling van kinderen en jongvolwassenen tot de leeftijd van 25 jaar met refractaire ALL, met een recidief na transplantatie of met een tweede of later recidief van ALL. Tisa-cel wordt ook vergoed voor deze indicatie. Behandeling van kinderen vindt plaats in het Prinses Máxima Centrum; hier zijn circa 8 kinderen reeds behandeld. “Bij ons in het UMC Utrecht wordt inmiddels de tweede volwassene behandeld. Een eenarmige fase II-studie die momenteel loopt, evalueert CAR-T-celtherapie als eerstelijnsbehandeling bij kinderen en jongvolwassenen tot 25 jaar met hoogrisico-ALL die MRD-positief zijn aan het einde van de consolidatiebehandeling (CASSIOPEIA-studie).16 Deze patiënten zouden anders in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie. Er wordt daarnaast gewerkt aan een gerandomiseerde fase III-studie bij eerste recidief B-ALL-patiënten >18 jaar, waarbij CAR-T-cellen zullen worden vergeleken met blinatumomab of inotuzumab ozogamicine.”
NIEUWE ONTWIKKELINGEN Het veld van de CAR-T-celtherapie is volop in beweging. Er wordt bijvoorbeeld onderzoek gedaan naar CAR-T-cellen gericht tegen andere antigenen dan CD19 of tegen meerdere antigenen. Dit zou wellicht recidieven die veroorzaakt worden door verlies van het CD19-epitoop, kunnen voorkomen. “Daarnaast wordt gekeken of hetzelfde trucje kan worden uitgehaald met andere cellen, bijvoorbeeld NK-cellen, of bij andere kankersoorten. Patiënten met multipel myeloom vertonen een goede respons op CAR-T-celtherapie gericht tegen het epitoop BCMA, maar het percentage patiënten dat recidiveert, is nagenoeg 100%. Er vindt veel onderzoek plaats naar de oorzaak hiervan. Een andere interessante vraag is of we CAR-T-cellen kunnen maken van donorcellen.” De kosten van CAR-T-celtherapie zijn hoog. Niet alleen de cellen zelf, maar ook de zorg rondom de behandeling, de leukaferese en eventuele IC-opname kosten het ziekenhuis en de maatschappij veel geld. “De academische ziekenhuizen willen nu zelf CAR-T-cellen te gaan maken. De expertise is hiervoor in huis”, vertelt Minnema. “Ten slotte wordt onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van CAR-T-cellen in het bloed lang na de infusie. Dit geeft een zeer diffuus beeld: bij ALL lijkt het erop dat het belangrijk is dat de CAR-T-cellen aanwezig blijven in het bloed, terwijl er bij DLBCL aanwijzingen zijn dat de CAR-T-cellen bij een deel van patiënten die al 2 jaar ziektevrij zijn, niet meer aanwezig zijn.”
2. Locke FL, et al. Lancet Oncol 2019;20:31–42.
3. Schuster SJ, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory large B-cel lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45–56.
4. Schuster SJ, et al. Blood 2018;132:1684.
5. Abramson JS, et al. Blood 2017;130:581.
6. TRANSFORM. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03575351. Geraadpleegd op 24 september 2019.
7. BELINDA. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03570892. Geraadpleegd op 18 oktober 2019.
8. Nastoupil LJ, et al. Blood 2018;132:91.
9. Jacobson CA, et al. Blood 2018;132:92.
10. Thieblemont C, et al. 24th EHA Congress; June 13–16, 2019; Amsterdam, The Netherlands. Abstract S1600.
11. Maude SL, et al. N Engl J Med 2018;378:439–48.
12. Grupp SA, et al. Blood 2018;132:895.
13. Pasquini M, et al. Clin Lymphoma Lyeloma Leuk 2019;19 (suppl 1):S267.
14. TRANSCENDWORLD. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03484702. Geraadpleegd op 11 oktober 2019.
15. ELARA. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03568461. Geraadpleegd op 11 oktober 2019.
16. CASSIOPEIA. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03876769. Geraadpleegd op 11 oktober 2019.
Lees verderNTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
Therapeutische drug monitoring (TDM) wordt gebruikt om de concentratie van een bepaald geneesmiddel in het bloed te meten, zodat de dosering van dit middel kan worden bijgestuurd. Momenteel wordt TDM ingezet bij middelen als antibiotica, immunosuppressiva, antiretrovirale middelen en tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s) om de actuele concentratie van het middel in het lichaam te bepalen.1,2
FARMACOKINETISCHE VERSCHILLEN De farmacokinetiek van geneesmiddelen is bij iedere patiënt anders. Dit hang onder andere af van genetische (snelle en langzame ‘metabolizers’), fysiologische (leeftijd), pathologische (nier- of leverfalen) en omgevingsfactoren (voeding). Hierdoor kan dezelfde dosering van een geneesmiddel per patiënt resulteren in een verschillende plasmaconcentratie van dit middel, waardoor er tussen patiënten ook variatie zit in de therapeutische respons en het voorkomen van bijwerkingen.3
TYROSINEKINASEREMMERS Oncolytica hebben een smal therapeutisch spectrum tussen effectiviteit en toxiciteit, waarbij er ook een associatie is tussen plasmaconcentraties en een therapeutisch of juist toxisch effect. Daarnaast is er veel variabiliteit tussen oncologische patiënten. Bovendien is er vaak sprake van geneesmiddeleninteracties doordat er meerdere ziektebeelden tegelijkertijd optreden. Dit alles maakt oncolytica bij uitstek goede kandidaten voor TDM.2 TKI’s vormen een klasse van doelgerichte therapie die wordt toegepast binnen de oncologie. De bekendste TKI is imatinib voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML).4,5 De mediane plasmaconcentratie van imatinib is bij steady-state hoger gebleken bij patiënten met een ‘major molecular response’ (MMR) vergeleken met patiënten zonder MMR.6 Deze bevinding suggereert dat TDM hier nuttig zou kunnen zijn voor het optimaliseren van de behandeling. Vervolgens werd onderzocht of TDM daadwerkelijk het therapeutisch effect kon vergroten. Hieruit bleek dat de MMR na 12 maanden bij significant meer patiënten werd bereikt als TDM werd toegepast (63%) vergeleken met patiënten die werden behandeld met standaardtherapie zonder aanpassingen van de dosering (37%, p=0,031).7 Steeds meer studies suggereren bovendien dat het toepassen van TDM, ondanks de aanvankelijke financiële investering, uiteindelijk resulteert in een hogere kosteneffectiviteit vergeleken met het gebruiken van een standaarddosering voor iedere patient.8
MEER ONDERZOEK NODIG Daarnaast hebben meerdere klinische studies aangetoond dat TDM toegepast kan worden bij verschillende andere TKI’s, zoals pazopanib, tamoxifen, everolimus en sunitinib.9,10 Gerandomiseerde klinische studies zijn nu nodig om te bevestigen dat TDM een significant voordelig effect heeft op klinische uitkomstmaten, zoals progressievrije overleving en algemene overleving, voordat TDM universeel kan worden geïmplementeerd als standaardzorg voor oncologische patiënten die worden behandeld met TKI’s.
Dr. Birgit Koch is ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog in het Erasmus MC in Rotterdam. In het laboratorium van de apotheek, een van de grootste laboratoria van Nederland, houdt zij zich bezig met TDM en toxicologie.
Koch legt het belang van TDM uit. “De afgelopen tijd is er steeds meer onderzoek gedaan, waaruit is gebleken dat één dosering voor alle patiënten, het principe van ‘one dose fits all’, echt niet meer van deze tijd is. We moeten veel meer toe naar geïndividualiseerde therapie. TDM is een mooi hulpmiddel om die therapie steeds meer te optimaliseren, zodat je een zo goed mogelijke balans krijgt tussen effectiviteit en een zo laag mogelijke toxiciteit.”
Het is volgens Koch heel logisch om te stellen dat niet iedereen dezelfde dosering nodig heeft. “Iedere patiënt is anders met een ander genetisch profiel, ander medicatiegebruik, ander gedrag en een andere leefwijze. Alle factoren die hierbij een rol spelen, zoals leeftijd, geslacht, gewicht en metabolisme, moeten worden meegenomen om een zo goed mogelijke dosering te krijgen. Met TDM kun je de dosering tussentijds bijstellen om dit zo optimaal mogelijk te houden. Dat is vooral van belang bij geneesmiddelen waarvan het effect niet direct te meten is en waarbij de klinische uitkomst dus pas later naar voren komt.” Koch legt uit dat TDM hier een soort voorspeller van deze respons kan zijn. “De basis van TDM is gebaseerd op een farmacokinetisch model, waarbij ook het effect van de medicatie is toegevoegd. Zo weet je dat bij een bepaalde spiegel een bepaald effect te verwachten is. Als je dat weet, kan dit worden geëxtrapoleerd naar effecten of bijwerkingen op termijn. Daar kun je dan vervolgens op monitoren en je dosering bijsturen om bepaalde bijwerkingen te voorkomen of het effect te optimaliseren. Zo kan sneller een adequate dosering met een goede respons worden bereikt.”
Een andere toepassing waarbij TDM wordt ingezet is het meten van therapietrouw. Een te lange ontrouw aan therapie, die niet wordt gesignaleerd, is niet wenselijk. “Er zijn veel mensen die hun medicatie niet goed gebruiken. Dan kan TDM worden gebruikt om te meten of iemand wel zijn medicatie heeft ingenomen. Als dat niet zo blijkt te zijn, kunnen er allerlei manieren worden aangegrepen om dat toch te verbeteren. Daarnaast kun je bij gebruik van meerdere medicijnen met behulp van TDM ervoor proberen te zorgen dat patiënten zo min mogelijk last hebben van interacties. Tot slot wordt TDM ook wel eens gebruikt om stollingsfactoren beter te doseren.”
In het Erasmus MC wordt TDM vooral toegepast bij ondersteunende therapieën, zoals antivirale middelen, antifungale middelen en antibiotica.
“We hebben hier met name immuungecompromitteerde patiënten. Juist dan willen we dat de therapie zo goed mogelijk wordt gegeven, zodat deze patiënten in ieder geval geen bacteriële of virale infectie krijgen. Een andere groep middelen waarbij we TDM toepassen zijn de oncolytica, zoals TKI’s. Daarbij kijken we naar de effectiviteit van de therapie binnen de hematologie.” Van een aantal TKI’s, zoals imatinib, is aangetoond dat er bij bepaalde indicaties een specifieke spiegel behaald moet worden om effectiviteit te kunnen zien. Koch geeft aan dat het van belang is dit in de praktijk dan ook goed uit te voeren. “Ik merk soms bij hematologen dat zij een beetje terughoudend zijn, omdat het misschien niet goed uitgezocht is of omdat het een dure toepassing is. In de praktijk vallen de kosten van TDM mee, vooral als het doelmatig wordt ingezet. Echter, het uitvoeren van goed onderzoek naar het effect van TDM moet nog meer en beter. We doen dit graag, juist omdat het als een tool gebruikt kan worden om de patiënt extra te monitoren. Het zou veel meer moeten worden ingezet. Er komen ook steeds meer geneesmiddelen aan het licht waarbij er toch een relatie blijkt te zijn tussen de spiegel en het effect. Het is dan zonde als TDM achterwege wordt gelaten vanwege bijvoorbeeld de kosten. Als met TDM voorkomen kan worden dat iemand minder goed reageert of last krijgt van bijwerkingen of infecties, moet het gewoon worden toegepast.”
Volgens Koch ligt de focus de afgelopen jaren heel veel op nieuwe middelen, die vrij duur zijn. Daar mag van haar verandering in komen. “Het optimaliseren van de bestaande middelen en het beter nadenken over de optimale dosering voor elke individuele patiënt heeft zeker ook een toegevoegde waarde. De focus mag zich van mij meer die kant op richten. Soms staat zelfs in de richtlijnen dat er spiegels moeten worden gemeten, maar toch is men daar in de praktijk nogal terughoudend in. Dat is wel jammer. Vooral als de meerwaarde al is aangetoond, dan vind ik het essentieel dat dit ook in de praktijk wordt toegepast.”
Voor de toekomst moeten er daarom nog wel een aantal dingen gebeuren om TDM nog beter te kunnen toepassen, legt Koch uit. “De apparatuur moet beter voor handen zijn, zodat je vaker sneller resultaat kan krijgen. Nu moeten we soms veel te lang wachten op een uitslag. Het zou vriendelijker moeten worden voor de arts. We zouden ook steeds meer thuis moeten monitoren, zodat patiënten niet per se naar de polikliniek hoeven te komen. Dan wordt het ook patiëntvriendelijker. Als laatste zou ik niet alleen in het bloed willen meten, maar ook op de plek waar het daadwerkelijk zijn toepassing heeft. Zo zou ik bijvoorbeeld bij een infectie ook echt op de plek van infectie willen meten in plaats van alleen in het bloed. Ook al is de blootstelling in het bloed goed, dan kan het op de plek van infectie alsnog heel anders zijn. Daar zou nog meer onderzoek naar gedaan moeten worden.”
1. McLeod HL. Therapeutic drug monitoring opportunities in cancer therapy. Pharmacol Ther 1997:74;39–54.
2. Yu H, Steeghs N, Nijenhuis CM, et al. Practical guidelines for therapeutic drug monitoring of anticancer tyrosine kinase inhibitors: Focus on the pharmacokinetic targets. Clin Pharmacokinet 2014; 53:305–325.
3. Mathijssen RH, de Jong FA, Loos WJ, et al. Flat-fixed dosing versus body surface area based dosing of anticancer drugs in adults: Does it make a difference? Oncologist 2007;12:913–923.
4. Arora A en Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J Pharmacol Exp Ther 2005;315:971–979.
5. Josephs DH, Fisher DS, Spicer J, et al. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: Implications for therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit 2013;35:562–587.
6. Picard S, Titier K, Etienne G, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 109:3496–3499.
7. Rousselot P, et al. Personalized daily doses of imatinib by therapeutic drug monitoring increase the rates of molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. Final results of the randomized OPTIM imatinib study. Blood 2015;126(23):133.
8. Kim K, Walker B, McMillin GA, et al. Cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring for imatinib administration in patients with chronic myeloid leukemia. Value in Health 2018;21:S125–S126.
9. Salamone S, Becker R, Padula W, et al. The cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring of generic imatinib for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Gepresenteerd tijdens ASH 2017.
10. Verheijen RB, Yu H, Schellens JHM, et al. Practical recommendations for therapeutic drug monitoring of kinase inhibitors in oncology. Clin Pharmacol Ther 2017;102(5):765–776.
Lees verderNTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
Het veld van immuuntherapieën gebaseerd op T-cellen voor de behandeling van kanker is volop in beweging. Checkpointremmers, die de blokkade van het immuunsysteem opheffen, zijn hierin het verst in ontwikkeling. Deze vereisen echter wel dat er αβ T-cellen aanwezig zijn die de tumor antigenen kunnen herkennen. Een andere meer recent ontwikkelde immuuntherapie, die tevens is gebaseerd op αβ T-cellen, is chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie. Deze genetisch gemodificeerde T-cellen hebben opmerkelijke remissiepercentages laten zien bij patiënten die niet reageerden op standaardbehandelingen. Toch heeft ook deze behandeling zijn beperkingen: αβ CAR-T-cellen gaan gepaard met ernstige, soms fatale, bijwerkingen en zijn zeer beperkt inzetbaar bij solide tumoren. Om deze beperkingen te overkomen is er de laatste tijd veel aandacht voor het therapeutisch inzetten van γδ T-cellen in de strijd tegen kanker.
DE EERSTE VERDEDIGINGSLINIE VAN HET IMMUUNSYSTEEM Slechts een klein deel (1–10%) van de T-cellen in ons lichaam zijn γδ T-cellen, maar ze spelen een belangrijke rol bij kanker. De hoeveelheid γδ T-cellen die is geïnfiltreerd in een tumor bleek namelijk de beste voorspeller te zijn voor een gunstige prognose bij patiënten met melanoom en maagkanker.1,2 In tegenstelling tot αβ T-cellen maken γδ T-cellen onderdeel uit van de eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem.3 Hierdoor zijn zij reeds voorgeprogrammeerd om cellen die een met kanker geassocieerde transformatie ondergaan te lokaliseren en te vernietigen. Doordat deze T-cellen vroege veranderingen van cellen die veranderen in tumorcellen kunnen detecteren, vormen γδ T-cellen de eerste lijn van de kanker immuunsurveillance. Ze kunnen al snel in actie komen, wanneer er nog weinig mutaties zijn, maar er al wel initiële metabole veranderingen in de cel hebben plaats gevonden.4 Over het algemeen hebben γδ T-cellen krachtige cytotoxiciteit, die onafhankelijk is van tumor geassocieerde (neo)antigenen, gericht tegen een groot aantal hematologische en solide tumoren met behoud van normaal weefsel. Daarnaast zijn allogene γδ T-cellen in het algemeen niet alloreactief, waardoor zij geen graft-versushost-disease veroorzaken.4,5 Daarom worden er steeds meer onderzoeken gedaan met γδ T-cellen in het kader van allogene hemato-poïetische stamceltransplantatie.6
BETER BEGRIP VAN γδ T-CELLEN ALS IMMUUNTHERAPIE NODIG Hoewel meerdere dierexperimenten de beschermende rol van γδ T-cellen in kankermodellen hebben aangetoond,7,8 is het exacte mechanisme achter tumorspecifieke γδ T-cellen nog niet helemaal doorgrond. Afhankelijk van het type tumor micro-omgeving waarin zij zich begeven, kunnen γδ T-cellen tumorprogressie remmen of juist stimuleren.8 Daarom kunnen γδ T-cellen tegenstrijdige effecten teweegbrengen in verschillende tumortypes.2,9 Immuuntherapieën gebaseerd op γδ T-cellen kunnen worden ingedeeld in 2 categorieën: via activatie of via expansie. Bij de eerste worden γδ T-cellen in vivo gestimuleerd door systemische toediening van fosfoantigenen of nitrogeen bevattende bisfosfonaten (N-bis). Bij de tweede categorie worden γδ T-cellen vanuit mononucleaire cellen uit het perifere bloed ex vivo uitgebreid middels synthetische fosfoantigenen of N-bis, waarna de gekweekte γδ T-cellen worden toegediend aan de patiënt. Tot nu toe hebben klinische studies met γδ T-cellen kunnen aantonen dat deze behandeling goed verdraagzaam is, maar de effectiviteitsuitkomsten zijn met een gemiddeld responspercentage van slechts 21% vooralsnog niet heel overtuigend.9,10 Huidige studies richten zich daarom met name op het vergroten van deze effectiviteit en het beter begrijpen van de onderliggende werkingsmechanismen.11–13
Dr. Melenhorst is Adjunct Associate Professor op de afdeling Pathology and Laboratory Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania (Verenigde Staten). Hij is afgestudeerd op de afdeling Hematologie van het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden en heeft zijn post-doctorale studie naar onder andere leukemie en allogene transplantaties uitgevoerd aan de National Institutes of Health in Bethesda, Maryland (Verenigde Staten). Dr. Melenhorst gaat dieper in op de toepassingsmogelijkheden van γδ T-cellen binnen de oncologie.
“Er is meer bekend over αβ T-cellen vergeleken met γδ T-cellen”, vertelt Melenhorst. “De twee meest voorkomende αβ T-cellen, CD8+ cytotoxische T-cellen en CD4 T-helpercellen, herkennen het antigeen op het major histocompatibility complex (MHC) van de antigeen presenterende cel. De γδ T-cellen kunnen op een andere manier tumor-geassocieerde liganden herkennen, waarbij er in het algemeen geen MHC-eiwit vereist is. Over het exacte mechanisme waarop deze cellen antigenen herkennen is echter nog weinig bekend.”
Momenteel worden patiënten met name behandeld met autologe αβ T-cellen, al dan niet gemodificeerd met een receptor, die tumorcellen specifiek of selectief te lijf gaan. Voorbeelden van zulke receptoren zijn CAR’s, die een antigen op het oppervlakte van de tumorcellen herkennen. Een ander voorbeeld is de tumorspecifieke T-celreceptor (TCR), die zijn eiwit MHC-afhankelijk herkent. Melenhorst legt uit dat dergelijke technieken wel wat beperkingen hebben. “Het maken van die patiëntspecifieke (i.e. autologe) T-cellen kost vaak minstens een maand. Veel patiënten kunnen echter niet wachten op de gemanipuleerde CAR-T-cellen of kunnen hun eigen T-cellen niet gebruiken, omdat hun immuunsysteem te zwak is.14 Daarnaast is het produceren van autologe CAR-T-cellen duur. Daarom wordt er gekeken naar alternatieve bronnen voor CAR-T-celtherapie. Heden ten dage worden γδ T-cellen steeds interessanter, omdat gemanipuleerde γδ CAR-T-cellen tumorcellen kunnen herkennen, doordat ze een stressgerelateerd eiwit tot expressie brengen. Dit betekent dat we γδ T-cellen van een ongerelateerde donor kunnen gebruiken zonder het risico op toxiciteit, zoals we dat wel kennen bij αβ T-cellen. Bovendien kunnen we die γδ T-cellen uitrusten met een CAR, die eveneens de tumor herkent. Deze combinatie maakt dit type cellen uitermate interessant voor toepassingen in de oncologie. Tot slot is gebleken dat sommige bisfosfonaten, die in de oncologie vaak worden gebruikt om botontkalking en botbreuken te voorkomen, bepaalde γδ T-celsubtypes kunnen activeren. Zo induceert zoledroninezuur antimyeloom activiteit door monocytafhankelijke activatie van Vγ9Vδ2 T-cellen en door de immuungevoeligheid van myeloomcellen voor deze γδ T-cellen te verhogen.”15
Er zijn momenteel een aantal onderzoeksgroepen bezig met het kweken van γδ T-cellen, maar tot nu toe zijn de responsen bij oncologische patiënten nog niet uitmuntend. Volgens Melenhorst komt dit doordat er op dit moment nog te weinig ervaring is met deze T-cellen. “Van αβ T-cellen weten we meer over de antigenen die zij herkennen en over de werkingsmechanismen die daaraan ten grondslag liggen. Hiervan zijn dan ook betere en duurzamere responsen gerapporteerd vergeleken met γδ T-cellen. Dat neemt niet weg dat γδ T-cellen een goede bron van ‘kant-en-klare’ CAR-T-cellen zouden kunnen zijn. Als deze cellen zijn gemanipuleerd met een CAR en als er een proces is dat deze cellen ex vivo efficiënt zou kunnen uitbreiden, zou het zelfs als eerstelijnsbehandeling kunnen worden ingezet.”
Er zijn verschillende subtypes γδ T-cellen. Sommigen hebben een anti-tumor werking, maar anderen kunnen de tumor juist promoten. “Het mechanisme van doelherkenning is echter ontzettend complex”, legt Melenhorst uit. “Het is essentieel om beter te weten welke antigenen deze cellen herkennen en op welke manier zij dat doen. Een ander punt is dat het lastig is om γδ T-cellen te kweken. Er zijn vooral Europese bedrijven, die in staat zijn geweest deze cellen te genereren middels hun eigen kweeksysteem. Over het algemeen weten we nog te weinig over hoe we deze cellen moeten kweken, onderzoeken, manipuleren en naar de tumorcellen moeten sturen. Hier zijn wel wat studiegroepen mee bezig, dus ik hoop dat zij erin slagen deze mechanismen en moleculaire technieken van γδ T-cellen te kunnen identificeren. Dat zou dit veld een enorme impuls geven.”
1. Donia M, Ellebaek E, Andersen MH, et al. Analysis of Vδ1 T cells in clinical grade melanoma-infiltrating lymphocytes. Oncoimmunology 2012;1:1297–1304.
2. Wang J, et al. Tumor-infiltrating γδT cells predict prognosis and adjuvant chemotherapeutic benefit in patients with gastric cancer. Oncoimmunology 2017;6:e1353858.
3. Chien YH, Meyer C en Bonneville M. Gammadelta T cells: first line of defense and beyond. Annu Rev Immunol 2014;32:121–155.
4. Kierkels GJJ, Scheper W, Meringa AD, et al. Identification of a tumorspecific allo-HLA-restricted γδTCR. Blood Adv 2019;3:2870–2882.
5. Willcox BE en Willcox CR. γδ TCR ligands: the quest to solve a 500–million-year-old mystery. Nat Immunol 2019;20:121–128.
6. Handgretinger R en Schilbach K. The potential role of γδ T cells after allogeneic HCT for leukemia. Blood 2018;131:1063–1072.
7. Girardi M, et al. Regulation of cutaneous malignancy by γδ T cells. Science 2001;294:605–609.
8. Silva-Santos B, Serre K en Norell H. Gammadelta T cells in cancer. Nat. Rev. Immunol. 2015;15:683–691.
9. Zhao Y, Niu C en Cui J. Gamma-delta (γδ) T cells: friend or foe in cancer development? J Transl Med 2018;16(1):3.
10. Pauza CD, Liou M, Lahusen T, et al. Gamma Delta T Cell Therapy for Cancer: It Is Good to be Local. Front Immunol 2018;9:1305.
11. Sebestyen Z, Prinz I, Dechanet-Merville J, et al. Translating gammadelta (γδ) T cells and their receptors into cancer cell therapies. Nat Rev Drugs Discov 2019;doi:10.1038/s41573-019-0038-z.
12. Yang Y, Li L, Yuan L, et al. A Structural Change in Butyrophilin upon Phos-phoantigen Binding Underlies Phosphoantigen-Mediated Vγ9Vδ2 T Cell Activation. Immunity 2019;50(4):1043–1053.e5.
13. Dustin ML, Scotet E en Olive D. An X-ray vision for phosphoantigen recognition. Immunity 2019;50(4):1026–1028.
14. Fraietta JA, Lacey SF, Orlando EJ, et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med 2018;24:563–571.
15. Mariani S, Muraro M, Pantaleoni F, et al. Effector γδ T cells and tumor cells as immune targets of zoledronic acid in multiple myeloma. Leuk 2005;194(19):664–670.
Lees verder
