NTVH - , nummer ,
Van de redactie
Het behandellandschap van multipel myeloom (MM) is het afgelopen decennium drastisch veranderd door de introductie van nieuwe middelen, die hebben geleid tot een significante verbetering in de mediane algemene overleving.1-3 Immuunmodulatoire middelen (‘immunomodulatory drugs’, IMiD’s), zoals lenalidomide en pomalidomide; proteasoomremmers (‘proteasome inhibitors’, PI’s), zoals bortezomib, carfilzomib en ixazomib; en monoklonale antistoffentherapie, zoals daratumumab en elotuzumab, zijn de laatste jaren goedgekeurd voor de behandeling van MM. Deze middelen hebben inmiddels hun plek gevonden binnen de klinische richtlijnen en hebben de behandelopties voor MM-patiënten uitgebreid.1,4
Voor jongere patiënten met een goede klinische conditie bestaat de standaard eerstelijnsbehandeling uit inductietherapie gevolgd door een autologe stamceltransplantatie (ASCT), waarna onderhoudstherapie met lenalidomide volgt. Voor de oudere, minder fitte patiënt wordt gekozen tussen een PI-bevattend, danwel een IMiD-bevattend regime en wordt in principe niet toegewerkt naar een ASCT. Om te bepalen of een oudere patiënt al dan niet fit is, kan gebruik worden gemaakt van verschillende scores. Het meest gebruikte meetinstrument bij MM-patiënten is de ‘International Myeloma Working Group’ (IMWG) ‘frailty’-score, die patiënten categoriseert als fit, niet fit of kwetsbaar op basis van leeftijd, comorbiditeiten en eventuele beperkingen in algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) en in instrumentele activiteiten in het dagelijks leven (iADL). Deze score heeft een voorspellende waarde voor de overleving en het risico op toxiciteit bij oudere MM-patiënten. Fitte patiënten bleken een 3-jaarsoverleving van 91% te hebben, bij niet fitte patiënten was dit 77% en bij kwetsbare patiënten 47%.5 Daarom betreft het advies bij iedere MM-patiënt boven de 70 jaar deze frailty-score te bepalen om de therapiekeuze te ondersteunen.
Dr. Nijhof is werkzaam als hematoloog in het Amsterdam UMC, locatie VUmc, met als aandachtsgebied MM en immunotherapie. Ze vertelt over de mogelijkheden voor de eerstelijnsbehandeling bij patiënten die niet in aanmerking komen voor ASCT en het belang van een optimaal bijwerkingenmanagement bij deze patiëntengroep.
De mogelijkheden voor de eerstelijnsbehandeling van MM-patiënten die niet in aanmerking komen voor ASCT waren de afgelopen jaren het PI-bevattende regime MPV (melfalan-prednison-bortezomib) of het IMiD-bevattend regime Rd (lenalidomide-dexamethason). Een recente ontwikkeling is dat daratumumab toegevoegd kan worden aan MPV (Dara-MPV), waardoor de effectiviteit en de duur van de respons toeneemt. Toevoeging van daratumumab aan Rd is vooralsnog alleen nog goedgekeurd in de recidiefsetting.
FACTOREN DIE VAN INVLOED ZIJN OP DE THERAPIEKEUZE Nijhof vertelt dat de keuze voor een behandelregime afhankelijk is van verschillende factoren. “De keuze voor een behandeling wordt gemaakt op basis van hoe het myeloom zich bij de patiënt presenteert, maar ook naar aanleiding van de voorkeur van de patiënt zelf. Zo is Rd volledig oraal en moeten patiënten voor MPV vaker naar het ziekenhuis komen, omdat bortezomib in dit regime op de dagbehandeling wordt toegediend. Vooral voor oudere, minder mobiele patiënten en/of patiënten die wat verder weg wonen, kan dat een reden zijn om een voorkeur voor behandeling met Rd te hebben.” Daarnaast is het van belang om de fitheid van een patiënt in te schatten, onafhankelijk van de leeftijd. “De IMWG frailty-score is een gebruiksvriendelijk meetinstrument, dat snel kan worden ingezet om te bepalen hoe fit een patiënt is”, aldus Nijhof. “Je kunt de test samen met de patiënt invullen of de patiënt kan zelf al een deel invullen. Bovendien is de test opgenomen in de Hematology App, waarin deze ook snel ingevuld kan worden. Dat is van belang, omdat je de behandeling zo snel mogelijk wilt inzetten. Wanneer patiënten kwetsbaar zijn, wordt voorzichtigheid geboden met betrekking tot het aantal middelen dat wordt toegediend en de doseringen waarin deze worden toegediend. Door meer bijwerkingen kan een behandeling minder goed vol te houden zijn. Een fitte patiënt kan meer aan dan een niet-fitte patiënt. Bij kwetsbare patiënten moet de behandeling vaker vroegtijdig gestaakt worden, of moeten frequenter dosisaanpassingen worden toegepast.”
Verder speelt comorbiditeit een rol in de therapiekeuze. “Als iemand al ernstige polyneuropathie heeft, door bijvoorbeeld diabetes, dan zal er wat minder snel worden gekozen voor MPV en wat sneller voor Rd”, licht Nijhof toe. “Tot slot heeft de manier waarop de ziekte zich uit hier ook invloed op. Bij ernstige nierfunctiestoornissen gaat de voorkeur uit naar het PI-bevattende regime, omdat daarbij een snellere respons wordt verwacht en de nieren niet te lang aan potentiële schade worden blootgesteld. Bij een prognostisch ongunstig cytogenetisch profiel van de tumorcellen gaat de voorkeur ook uit naar MPV. Echter, als daratumumab straks aan Rd in de eerstelijnssetting mag worden toegevoegd, dan verschuiven deze principes naar verwachting weer. Door de snelle ontwikkelingen binnen dit veld, zijn al deze keuzes continu aan verandering onderhevig.”
KWETSBARE MM-PATIENTEN Door in- en exclusiecriteria van eerdere studies naar de behandeling van MM bij de oudere patiënt, bestond de onderzoekspopulatie in deze studies voornamelijk uit fitte patiënten. Kwetsbare oudere patiënten werden niet geïncludeerd, waardoor uit de resultaten van deze studies geen specifieke conclusies voor de kwetsbare MM-patiënt getrokken kunnen worden. Daar is onlangs echter verandering in gekomen. Nijhof: “De HOVON 143-studie is één van de eerste studies die zich echt richt op niet-fitte en kwetsbare MM-patiënten. Deze patiënten worden behandeld met daratumumab en ixazomib (een orale proteasoomremmer, die goed wordt verdragen). De hypothese is dat dit regime voor deze kwetsbare patiënten goed te tolereren is en daardoor ook beter is vol te houden. Dit zou zich kunnen vertalen in een gunstiger bijwerkingenprofiel en uiteindelijk een overlevingsvoordeel. Vorig jaar werd tijdens ASH een presentatie gegeven over de eerste 20 patiënten geïncludeerd in deze studie, waarin werd getoond dat de behandeling inderdaad goed wordt verdragen. Dit jaar zal tijdens ASH een update van de resultaten worden gepresenteerd en zullen ook de eerste effectiviteitsdata van de interimanalyse worden getoond.”
BIJWERKINGEN Nieuwe middelen brengen ook weer nieuwe bijwerkingen met zich mee. Nijhof noemt de meest voorkomende bijwerkingen. “Polyneuropathie kan optreden, met name bij patiënten die al een polyneuropathie hadden door bijvoorbeeld diabetes. Afwijkende bloedwaarden kunnen niet alleen door de onderliggende aandoening, maar ook door de therapie worden veroorzaakt. Een andere bijwerking die zowel door MM als door de behandeling – met name door lenalidomide – kan worden veroorzaakt is trombose. Patiënten die worden behandeld met dexamethason hebben vaak last van een minder goede nachtrust en een ontregelde glucosehuishouding. Patiënten kunnen daarnaast psychisch ontregeld raken en krijgen een dunnere huid en brozere nagels. Dit middel wordt bij ouderen patiënten in een verlaagde dosis gegeven. Tot slot komen infecties regelmatig voor bij MM-patiënten, veroorzaakt door de beenmergziekte zelf of als bijwerking van de behandeling.”
Het is van belang om deze bijwerkingen goed te monitoren en tijdig in te grijpen. “Als de dosis op tijd wordt aangepast, kunnen de bijwerkingen goed worden gemanaged en hoeft de therapie niet per se te worden gestopt vanwege te ernstige bijwerkingen”, benadrukt Nijhof. “Om de ziekte te behandelen heeft het de voorkeur om door te gaan met de behandeling, zonodig in een lagere dosering. Als de patiënt de therapie langer kan volhouden met behulp van dosisaanpassingen, kan dit de ziektecontrole en overleving ten goede komen. Sommige bijwerkingen kunnen bovendien dusdanig ernstig van aard worden, dat ze niet meer volledig omkeerbaar zijn (zoals sommige vormen van polyneuropathie). De kwaliteit van leven is voor deze patiëntengroep een zeer groot onderdeel van de keuzes die ze maken: de therapie moet goed te verdragen zijn en de levensduur verlengen op een zo prettig mogelijke manier.”
Door middel van dosisaanpassingen kan bij kwetsbare patiënten dus geanticipeerd worden op bijwerkingen. In de richtlijn MM is een ‘expert-based opinion’ tabel opgenomen, waarin per middel een advies wordt gegeven met betrekking tot dosisaanpassingen op basis van leeftijd, comorbiditeiten en bijwerkingen (zie Tabel 1).
Tabel 1.
Leeftijd en co-morbiditeit aangepaste dosering
“Bij kwetsbare patiënten kan de dosis vooraf al aangepast worden”, legt Nijhof uit. “Als de patiënt vervolgens opknapt door de therapie en minder kwetsbaar lijkt, kan de dosis eventueel weer wat worden verhoogd. De tabel adviseert vanuit de werkgroep, geleid door prof. dr. Sonja Zweegman, hoe je in de dagelijkse praktijk kunt omgaan met dosisaanpassingen. Zo proberen we het samen op een zo uniform mogelijke manier te doen.”
Voor veel voorkomende bijwerkingen worden er specifieke voorzorgsmaatregelen geadviseerd in de behandelrichtlijn MM. “Tegenwoordig is het advies alle MM-patiënten te vaccineren tegen specifieke bacteriën (zoals pneumokokken en Haemophilus influenza B) om het risico op infecties te verlagen. Bij behandelingen die extra risico geven op infecties, wordt als ondersteunende therapie antibiotica gegeven. Als bijvoorbeeld levofloxacine gedurende de eerste 12 weken aan de behandeling wordt toegevoegd, kan de overleving en morbiditeit van de patiënt worden verbeterd.6 Een ander voorbeeld is de profylactische toediening van valaciclovir om gordelroos te voorkomen. Er zijn legio methoden om de kans op bijwerkingen zo laag mogelijk te maken of er snel op te anticiperen als ze optreden.”
DE TOEKOMST Volgens Nijhof zal het veld van MM voorlopig in beweging blijven. “Door de studies die nu nog lopen, zal de definitie van kwetsbare patiënten steeds verder door ontwikkelen. Hierdoor kunnen we nog beter beslissingen maken over welk behandelregime het beste past bij deze patiënten. Daarnaast blijven er steeds nieuwe middelen bij komen, zoals immuuntherapieën. De vraag is of deze nieuwe therapieën ook aan oudere en/of kwetsbare patiënten kunnen worden aangeboden met betrekking tot verdraagzaamheid en effectiviteit. Het bijwerkingenprofiel van de nieuwe middelen wordt bovendien steeds bekender, waardoor we daar steeds beter mee zullen kunnen omgaan.” Nijhof benadrukt tot slot dat de keus van de patiënt centraal moet blijven staan. “Uiteindelijk moeten we van de patiënt uit blijven gaan. Wat is mogelijk en wat wil de patiënt? Bij een kwetsbare, oudere patiënt is de kwaliteit van leven extra belangrijk. De tijd die je extra krijgt, moet zo goed mogelijk zijn en niet verslechteren door de behandeling.”
1. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. ESMO Guidelines Committee. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv52-iv61.
2. Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. 2014;28(5):1122-1128.
3. Rajkumar SV. Myeloma today: Disease definitions and treatment advances. Am J Hematol. 2016;91(1):90-100.
4. Kumar SK, Callander NS, Alsina M, et al. Multiple Myeloma, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(2):230-269.
5. Palumbo A, Bringhen S, Mateos MV, et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report. Blood. 2015;125(13):2068-2074.
6. Drayson MT, Bowcock S, Planche T, et al. Levofloxacin prophylaxis in patients with newly diagnosed myeloma (TEAMM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2019;20(12):1760-1722.
Lees verderNTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
Met de komst van de CAR-T-celtherapie heeft de behandeling van B-celmaligniteiten, waaronder diffuus grootcellig B-cellymfoom en B-cel acute lymfoblastiare leukemie, een vlucht voorwaarts genomen. Inmiddels zijn er twee CAR-T-celproducten geregistreerd in Europa, tisagenlecleucel en axicabtagene ciloleucel, beide een op CD19 gerichte immuuntherapie. Een derde, lisocabtagene maraleucel, wordt momenteel onderzocht in klinische studies.
CAR-T-CELLEN Chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie is een cellulaire immuuntherapie die gebruik maakt van de eigen afweer van de patiënt. De T-cellen van de patiënt worden uit het bloed geïsoleerd via leukaferese, waarna deze cellen met behulp van een virale vector genetisch worden uitgerust met een anti-CD19 chimere antigeenreceptor. Deze anti-CD19 CAR is een soort antenne die CD19 op de tumorcel herkent. Nadat de patiënt lymfodepleterende chemotherapie heeft ondergaan, worden de CAR-T-cellen toegediend via de bloedbaan. Na infusie vermenigvuldigen de CAR-T-cellen zich in het lichaam en creëren zo een sterke immuunrespons tegen het specifieke tumorantigeen en daarmee de cellen die dit antigeen hebben. De T-cellen en andere immuuncellen produceren ook cytokinen die de immuunreactie versterken. Deze cytokinen veroorzaken echter ook de veelvoorkomende bijwerking cytokineafgiftesyndroom (‘cytokine release syndrome’). Aan de bijwerkingen en veiligheidsaspecten van CAR-T-celtherapie is een apart artikel in deze special gewijd.
De belangrijkste domeinen van CAR’s zijn het ectodomein (extracellulair antigeenherkennend domein), het transmembraandomein en het endodomein (intracellulair T-celactivatiedomein met onder andere CD3ζ). Tisagenlecleucel (tisa-cel) en axicabtagene ciloleucel (axi-cel) zijn tweedegeneratie CAR’s en geven na binding 2 signalen voor volledige T-celactivatie; signaal 1 komt van CD3ζ en signaal 2 van een costimulatoir domein (CD28 of 4-1BB) dat de secretie van interleukine-2 stimuleert. Derdegeneratie CAR’s combineren 2 costimulatoire domeinen, wat de cytokineafgifteprofielen kan veranderen voor een nog hogere cytotoxiciteit en T-celpersistentie.
INDICATIES Diffuus grootcellig B-cellymfoom (‘diffuse large B-cell lymphoma’, DLBCL) is een agressief B-cellymfoom. Het grootste deel van de patiënten (circa 60%) geneest na een behandeling met rituximab in combinatie met chemotherapie, maar patiënten die falen op tweedelijnsbehandeling of hiervoor niet in aanmerking komen, hebben een slechte prognose.1 Voor volwassen patiënten met recidiverend of refractair (r/r) DLBCL na 2 of meer lijnen systemische therapie zijn momenteel 2 geregistreerde CAR-T-celtherapieën: tisa-cel en axi-cel. In Nederland zijn meerdere studies met CAR-T-cellen open voor deelname. Ondanks dat er nog geen langdurige follow-up is, zijn er patiënten die al zeer lang in remissie zijn na een infusie van CAR-T-cellen.
In de lopende multicentrische, eenarmige fase I/II ZUMA-1-studie krijgen patiënten met r/r DLBCL een eenmalige infusie met axi-cel. Na analyse van de data van 101 patiënten met een mediane follow-up van 27 maanden bedroeg het objectieve responspercentage (ORR) 83% en het percentage complete responsen (CR) 58%. Na 24 maanden was 72% van de patiënten met een CR en 75% van de patiënten met een partiële respons nog steeds progressievrij.2 JULIET is een eenarmige fase II-studie waarin 115 patiënten met r/r DLBCL zijn behandeld met tisa-cel. In deze studie was de ORR 54% en het percentage CR 40%. Eén jaar na de initiële respons was 65% van de patiënten met een CR nog steeds recidiefvrij.3,4 Van de DLBCL-patiënten die reeds in de lopende TRANSCEND-studie zijn behandeld met liso-cel (n=69) bereikte 75% een objectieve respons en 56% een CR.5 CAR-T-celtherapie resulteert in bemoedigende responspercentages en leidt tot een forse verbetering van de klinische uitkomst van patiënten met r/r DLBCL. Momenteel zijn er in Nederland 2 fase III-studies gaande, waarin CAR-T-celtherapie wordt vergeleken met de standaard tweedelijnsbehandeling (salvage behandeling gevolgd door hoge dosis chemotherapie en hematopoïetische stamceltransplantatie) voor r/r DLBCL (TRANSFORM-studie en BELINDA-studie).6,7
Inmiddels zijn er ook patiënten geëvalueerd die in de Verenigde Staten in een ‘real-world’ setting zijn behandeld. Twee multicentrische, retrospectieve studies met axi-cel lieten zien dat de respons op CAR-T-celtherapie in een ‘real-life’ setting consistent is met die in de gecontroleerde setting van de ZUMA-1-studie.8,9 Ook het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar. Dit is een veelbelovend resultaat gezien het feit dat meer dan 40% van de patiënten die in deze ‘real-world’ setting zijn behandeld, niet voldeed aan de inclusiecriteria van ZUMA-1. Deze populatie is doorgaans ouder en heeft meer comorbiditeiten. Daarnaast hebben deze patiënten vaker cytopenie en een hoge tumorlast. In Frankrijk zijn 60 patiënten geselecteerd die in aanmerking komen voor CAR-T-celtherapie in een cohort-patiëntprogramma (‘temporary authorization for use [ATU] program’). Drieënvijftig patiënten zijn behandeld: na 3 maanden was 80% nog in leven.10
Ook bij patiënten met r/r precursor-B acute lymfoblastenleukemie (B-ALL) resulteert CAR-T-celtherapie in langdurige ziektecontrole zonder dat additionele behandeling nodig is. Voor deze indicatie is tisa-cel momenteel het enige geregistreerde CAR-T-celproduct. In de fase II ELIANA-studie zijn 75 kinderen/jongvolwassenen behandeld met een eenmalige infusie. Het primaire eindpunt, totaal remissiepercentage na 3 maanden, bedroeg 81%, en bij 62% was dit een CR. Na 12 maanden was 50% ziektevrij en 76% nog in leven.11 Bijna twee derde van de patiënten met een CR was na 24 maanden nog steeds in remissie. De mediane duur van de respons en de mediane recidiefvrije overleving waren ten tijde van deze geüpdatete analyse nog niet bereikt.12 Resultaten van ‘real-world’ ervaringen met CAR-T-celtherapie bij 144 ALL-patiënten zijn inmiddels ook gepubliceerd en bevestigen grotendeels de bevindingen van de ELIANA-studie. Na een mediane follow-up van 6 maanden had 87% van de patiënten een CR, was 66% ziektevrij en 91% nog in leven.13 Drie kinderen in de ELIANA-studie die een CR bereikten, ondergingen alsnog een donor stamceltransplantatie.
“Ik ben voor het eerst in aanraking gekomen met CAR-T-celtherapie in klinische studies via de HOVON-werkgroep LLPC (Lunenburg Lymphoma Phase 1/II Consortium). Als eerste Europese land namen wij deel aan studies met axi-cel CAR-T-cellen bij uitbehandelde patiënten met DLBCL, B-ALL en mantelcellymfoom. In augustus 2017 behandelden we onze eerste patiënt”, blikt Minnema terug. “In mijn enthousiasme over deze nieuwe behandeling dacht ik destijds dat er over 5 jaar geen stamceltransplantaties meer nodig zouden zijn. Inmiddels zijn we 2 jaar verder en blijkt het niet zó snel te gaan, maar de verwachtingen van CAR-T-celtherapie zijn nog steeds erg hoog.”
DIFFUUS GROOTCELLIG B-CELLYMFOOM Sinds 2017 zijn er circa 55 DLBCL-patiënten binnen de LLPC in Nederland behandeld. Dit gebeurt tot nu toe in 4 ziekenhuizen: UMC Utrecht, UMCG, Erasmus MC en Amsterdam UMC. Uitbreiding naar meer centra is nodig, omdat er steeds meer patiënten behandeld gaan worden met CAR-T-cellen. “We hebben veel energie gestoken in het promoten van deze studies en krijgen daardoor veel verwijzingen”, vertelt Minnema. “Voor de indicatie DLBCL is CAR-T-celtherapie inmiddels geregistreerd, maar wordt niet vergoed en is daarom niet goed toegankelijk voor patiënten. In het Amsterdam UMC zijn er wel zeer spaarzame mogelijkheden om deze behandeling toch te krijgen. Voor deze groep worden de in- en exclusiecriteria van de klinische studies grotendeels aangehouden met enkele aanpassingen waarvan in de VS is gebleken dat dan de therapie nog net zo veilig is.” In Nederland is een overkoepelende commissie in het leven geroepen die patiënten die buiten studieverband worden behandeld, bespreekt, met name de twijfelgevallen. Het is een zware behandeling, waarbij het veiligheidsaspect heel belangrijk is. Er is geen leeftijdslimiet, maar de behandeling is voor patiënten ouder dan 70 jaar waarschijnlijk te zwaar. Dit heeft vooral te maken met de periode na de infusie waarin het cytokineafgiftesyndroom en neurologische bijwerkingen kunnen ontstaan.
“Patiënten die na behandeling met CAR-T-celtherapie een complete respons hebben, doen het over het algemeen goed. Over curatie kunnen we echter nog niet spreken, omdat de langere follow-up (>5 jaar) nog ontbreekt. We denken echter dat lymfoompatiënten die na 3 jaar nog kankervrij zijn, een grote kans op curatie hebben. Er zijn wel aanwijzingen dat deze therapie succesvol is: er is een duidelijke plateaufase te zien van de curve voor recidiefvrije overleving. De patiënten worden tot 15 jaar na infusie gevolgd. De tijd zal leren of het echt curatie geeft.” Een ingewikkeld aspect van de behandeling is om de patiënten na de lymfocytenaferese stabiel en in klinisch goede conditie te houden totdat 4–5 weken later het CAR-T-celproduct terugkomt. In studieverband is gebleken dat circa 10% van de patiënten de behandeling uiteindelijk niet ontvangt, voornamelijk vanwege progressie van het lymfoom of andere medische complicaties zoals een infectie of verslechtering van de algehele conditie. “In mijn ervaring ligt dit percentage lager”, aldus Minnema. “Productieproblematiek komt opvallend weinig voor. De producenten hanteren een ingangseis voor wat betreft het minimale aantal T-lymfocyten in het bloed om in aanmerking te komen. Inmiddels is er ook productiecapaciteit in Europa.” Naast de TRANSFORM- en BELINDA-studie lopen in Nederland momenteel nog de ZUMA-1-studie en de TRANSCEND-studie bij DLBCL en de ELARA-studie bij folliculair lymfoom.14,15
B-CEL ACUTE LYMFOBLASTAIRE LEUKEMIE Tisa-cel is tot op heden de enige CAR-T-celtherapie geregistreerd voor de behandeling van kinderen en jongvolwassenen tot de leeftijd van 25 jaar met refractaire ALL, met een recidief na transplantatie of met een tweede of later recidief van ALL. Tisa-cel wordt ook vergoed voor deze indicatie. Behandeling van kinderen vindt plaats in het Prinses Máxima Centrum; hier zijn circa 8 kinderen reeds behandeld. “Bij ons in het UMC Utrecht wordt inmiddels de tweede volwassene behandeld. Een eenarmige fase II-studie die momenteel loopt, evalueert CAR-T-celtherapie als eerstelijnsbehandeling bij kinderen en jongvolwassenen tot 25 jaar met hoogrisico-ALL die MRD-positief zijn aan het einde van de consolidatiebehandeling (CASSIOPEIA-studie).16 Deze patiënten zouden anders in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie. Er wordt daarnaast gewerkt aan een gerandomiseerde fase III-studie bij eerste recidief B-ALL-patiënten >18 jaar, waarbij CAR-T-cellen zullen worden vergeleken met blinatumomab of inotuzumab ozogamicine.”
NIEUWE ONTWIKKELINGEN Het veld van de CAR-T-celtherapie is volop in beweging. Er wordt bijvoorbeeld onderzoek gedaan naar CAR-T-cellen gericht tegen andere antigenen dan CD19 of tegen meerdere antigenen. Dit zou wellicht recidieven die veroorzaakt worden door verlies van het CD19-epitoop, kunnen voorkomen. “Daarnaast wordt gekeken of hetzelfde trucje kan worden uitgehaald met andere cellen, bijvoorbeeld NK-cellen, of bij andere kankersoorten. Patiënten met multipel myeloom vertonen een goede respons op CAR-T-celtherapie gericht tegen het epitoop BCMA, maar het percentage patiënten dat recidiveert, is nagenoeg 100%. Er vindt veel onderzoek plaats naar de oorzaak hiervan. Een andere interessante vraag is of we CAR-T-cellen kunnen maken van donorcellen.” De kosten van CAR-T-celtherapie zijn hoog. Niet alleen de cellen zelf, maar ook de zorg rondom de behandeling, de leukaferese en eventuele IC-opname kosten het ziekenhuis en de maatschappij veel geld. “De academische ziekenhuizen willen nu zelf CAR-T-cellen te gaan maken. De expertise is hiervoor in huis”, vertelt Minnema. “Ten slotte wordt onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van CAR-T-cellen in het bloed lang na de infusie. Dit geeft een zeer diffuus beeld: bij ALL lijkt het erop dat het belangrijk is dat de CAR-T-cellen aanwezig blijven in het bloed, terwijl er bij DLBCL aanwijzingen zijn dat de CAR-T-cellen bij een deel van patiënten die al 2 jaar ziektevrij zijn, niet meer aanwezig zijn.”
2. Locke FL, et al. Lancet Oncol 2019;20:31–42.
3. Schuster SJ, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory large B-cel lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45–56.
4. Schuster SJ, et al. Blood 2018;132:1684.
5. Abramson JS, et al. Blood 2017;130:581.
6. TRANSFORM. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03575351. Geraadpleegd op 24 september 2019.
7. BELINDA. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03570892. Geraadpleegd op 18 oktober 2019.
8. Nastoupil LJ, et al. Blood 2018;132:91.
9. Jacobson CA, et al. Blood 2018;132:92.
10. Thieblemont C, et al. 24th EHA Congress; June 13–16, 2019; Amsterdam, The Netherlands. Abstract S1600.
11. Maude SL, et al. N Engl J Med 2018;378:439–48.
12. Grupp SA, et al. Blood 2018;132:895.
13. Pasquini M, et al. Clin Lymphoma Lyeloma Leuk 2019;19 (suppl 1):S267.
14. TRANSCENDWORLD. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03484702. Geraadpleegd op 11 oktober 2019.
15. ELARA. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03568461. Geraadpleegd op 11 oktober 2019.
16. CASSIOPEIA. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03876769. Geraadpleegd op 11 oktober 2019.
Lees verderNTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
Er bestaan meer dan 50 verschillende B-cellymfomen. De aanwezigheid van een mutatie in MYD88 kan helpen bij diagnostische classificatie en heeft prognostische waarde.
INDELING LYMFOMEN In haar meest recente indeling van lymfomen onderscheidt de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) meer dan 50 subtypen B-cel (non-Hodgkin) lymfomen.1 Ten aanzien van agressieve B-cellymfomen wordt door de WHO verder onderscheid gemaakt in onder andere diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en ‘highgrade B-cell lymphomas’ (HGBL). HGBL kenmerkt zich door een agressieve groei en door (meestal) de aanwezigheid van (proliferatiestimulerende en apoptoseremmende) afwijkingen in zowel MYC als BCL2 en/of BCL6. Deze dubbel- of trippelhit HGBLs zijn vaak chemorefractair (zoals bijvoorbeeld voor R-CHOP) en hebben daardoor een inferieure overleving in vergelijking met DLBCLs.2 De aanwezigheid van EBV in DLBCL bij ouderen (>45 jaar) is ook geassocieerd met een slechtere prognose.3 Naast afwijkingen in de genen MYC, BCL2 en BCL6, zijn recentelijk mutaties in het gen MYD88 geïdentificeerd als onafhankelijke oncogene driver van B-cellymfomen.4,5 De prevalentie van MYD88-mutaties in DLBCL is over het algemeen 16%, maar varieert tussen DLBCL-subtype en anatomische locatie. Zo is een hoog percentage MYD88-mutaties beschreven in intravasculair DLBCL (~44%)6, maar ook in andere extranodale DLBCL, zoals primair testislymfoom (~68%), primair centraalzenuwstelsellymfoom (PCNSL, ~61%) en cutane DLBCL leg type (~62%).7,8 De aanwezigheid van mutaties in MYD88 is over het algemeen genomen geassocieerd met een slechtere overleving in vergelijking met DLBCL-patiënten met een wildtype MYD88-gen bij een (standaard)behandeling met (R)-CHOP.9,10
SIGNALERINGSROUTES Gemuteerd MYD88 wordt gezien als een belangrijke driver in B-cellymfomagenese. Zo is MYD88 een biochemische schakel in de signaalroute die proliferatieprikkels overdraagt van de ‘Toll-like’ receptoren en interleukinereceptoren op het membraan van de B-cel via het Bruton’s tyrosine kinase (BTK) en het NF-κB kinase complex, naar de celkern.11 Mutaties in MYD88 – met name de ‘hotspot’ mutatie MYD88L265-leiden tot een continue en versterkte activering van deze signaalroute en daarmee tot ongeremde proliferatie van de B-cel.12 Mutaties in MYD88 komen vaak tegelijkertijd voor met mutaties in CD79B, een andere belangrijke oncogene driver in DLBCL. Een tweede biochemische signaalroute die leidt tot activering en proliferatie van B-cellen is de route die vanaf de B-celreceptor, via BTK en NF-κB kinase complex, naar de celkern verloopt.13 In deze signaalroute vormt het eiwit CD79B samen met CD79A een eiwitcomplex dat het signaal van de geactiveerde B-celreceptor overbrengt naar BTK. Mutaties in het CD79B-gen, zoals Y196, leiden tot een verminderde negatieve feedbackkoppeling op de signaalroute van de B-celreceptor naar de celkern, met als gevolg chronische activering van deze signaalroute.14
DOELGERICHTE THERAPIE De betrokkenheid van MYD88-mutaties bij de genoemde signaalroutes biedt de mogelijkheid B-cellymfomen waarin deze mutaties de belangrijkste oncogene drivers zijn meer gericht te behandelen. Een van de mogelijkheden daarbij is de remming van BTK met ibrutinib. Een fase III-studie heeft inmiddels laten zien dat het toevoegen van ibrutinib aan de standaardbehandeling (R-CHOP) bij DLBCL-patiënten jonger dan 60 jaar de overleving verbetert.15 Studies met ibrutinib als behandeling bij PCNSL laten een responspercentage van 80–85% zien, met name bij patiënten met MYD88 en/of CD79B-mutaties.16,17,18 Een recente fase I-studie laat verder zien dat de combinatie van ibrutinib, lenalidomide en rituximab als behandeling bij patiënten met recidiverend/refractair DLBCL die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie goed wordt verdragen met een algeheel responspercentage van 44%.19 Ondanks dat vervolgonderzoek nodig is, is de verwachting dat een BTK-remmer een plaats zal krijgen in de behandeling van DLBCL.
Bij de classificatie van B-cellymfomen neemt de moleculaire diagnostiek (‘targeted next-generation sequencing’), naast de klassieke morfologie, immunohistochemie en FISH, een steeds prominentere rol in. Een beter begrip van de interacties tussen de verschillende mutaties en translocaties zal in de nabije toekomst resulteren in een betere diagnostische classificatie en prognose en op lange termijn wellicht in behandelstrategieën afgestemd op de individuele patiënt. Vermaat bespreekt in dit interview een aantal voorbeelden van hoe (moleculaire) diagnostiek nu en in de toekomst ingezet kan worden bij patiënten met B-cellymfomen.
Een goed voorbeeld van hoe diagnostiek de behandeling nu al stuurt is de behandeling van patiënten met een dubbel- en tripelhit HGBL. “In Nederland worden deze patiënten – buiten studieverband – voornamelijk behandeld met DA-EPOCH-R, andere DLBCL-patiënten met andere tumorkarakteristieken worden in eerste lijn behandeld met R-CHOP. Verdere moleculaire diagnostiek wordt echter nog niet ingezet om de behandeling te sturen, we staan namelijk echt aan het begin van de interpretatie van mutatieanalyses bij agressieve B-cellymfomen. In het LUMC worden B-cellymfomen sinds een jaar standaard geëvalueerd met een 52-genpanel. Deze moleculaire diagnostiek kan behulpzaam zijn in het onderscheiden tussen verschillende subtypen van B-cellymfomen. Daarnaast kan het ook helpen bij het differentiëren van een ABC- of GCB-subtype van het DLBCL. Bij DLBCL van het ABC-subtype vind je bijvoorbeeld vaker mutaties in MYD88, CD79B en PIM1 terug, terwijl mutaties in EZH2, SGK1, GNA13, STAT3/6 meer voorkomen bij DLCBL van het GCB-subtype. Dit is iets wat ik zeker meeneem bij de counseling van patiënten, omdat bekend is dat patiënten met een GCB-subtype een betere prognose hebben. Patiënten met een ABC-subtype krijgen vaker een recidief; dit lijkt ook te gelden voor DLBCL-patiënten met een TP53-mutatie. Echter, aanvullend onderzoek zal nodig zijn voor het nauwkeuriger vaststellen van de voorspellende waarde van deze mutaties.”
Er zijn de afgelopen jaren veel studies gepubliceerd over genmutaties die voorkomen bij DLBCL, waaronder mutaties in de genen MYD88, CD79B en TP53. Vermaat vervolgt: “Kennis over de rol die deze genen spelen in de biologische processen zal – samen met de vele nieuwe doelgerichte therapieën die er zijn en gaan komen – kunnen resulteren in een meer individuele behandeling van de patiënt, toegespitst op bepaalde aanwezige moleculaire tumorkarakteristieken. Met de komst van de CAR-T-producten zal dit in eerste plaats met name zijn toepassing vinden in de derdelijnsbehandeling. In de eerste lijn zien we bij 60–65% van de DLBCL-patiënten curatie. Echter valt in eerste lijn ook te overwegen de patiënten met een ongunstig prognostisch tumorprofiel te behandelen met een combinatie van R-CHOP met een specifieke remmer aan de hand van de unieke individuele moleculaire opmaak, ook wel ‘precision medicine’ genoemd. Bij recidiverende ziekte zal wel opnieuw moleculaire diagnostiek ingezet moeten worden, omdat we vaak een selectie van bepaalde clones terugzien.”
“Een voorbeeld van doelgerichte therapie – in klinische studie – is de behandeling met ibrutinib bij patiënten met een recidiverend/refractair DLBCL met MYD88 en/of CD79B-mutaties. Een ander voorbeeld is de studie waarbij ibrutinib in combinatie met lenalidomide en rituximab is gegeven aan patiënten met recidiverend/refractair DLBCL die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie. In deze – nog kleine groep patiënten – hebben met name de patiënten met een non-GCB-sub-type baat bij duale remming van de signaaltransductieroute (middels ibrutinib en lenolidomide).”
Concluderend geeft Vermaat aan: “Ik verwacht dat MYD88-mutatieanalyse in de volgende WHO-classificering meegenomen zal gaan worden in de routinediagnostiek, niet alleen voor het verbeteren van subclassificaties van B-cellymfomen, maar ook vanwege de prognostische waarde, en wellicht ook behandelingen kan gaan sturen.”20 De verwachting is dat de komende jaren de moleculaire diagnostiek in toenemende mate een belangrijke plaats in zal gaan nemen in de routinediagnostiek van lymfomen.
1. Swerdlow SH, et al. Blood. 2016; 127: 2375–2390.
2. Leskov I, et al. Oncogene. 2013; 32: 1066–1072.
3. Lu TX, et al. Sci Rep. 2015; 5: 12168.
4. Ngo V.N., et al. Nature. 2011; 470: 115–119.
5. Davis RE, et al. Nature. 2010; 463: 88–92.
6. Schrader AMR, et al. Blood. 2018; 131: 2086–2089.
7. Zhou XA, et al. J Invest Dermatol. 2018; 138: 2365–2376.
8. Taniguchi K, et al. Am J Surg Pathol. 2016; 40: 324–334.
9. Yu S, et al. Oncol Lett. 2018; 15: 1707–1715.
10. Vermaat JS, et al. Haematologica Ehead of print. May 2019.
11. Deguine J, et al. F1000Prime Rep. 2014; 6: 97.
12. Ansell SM, et al. Blood Cancer J. 2014; 4 :e183.
13. Knittel G, et al. Eur J Haematol. 2016; 97: 499–510.
14. Davis RE, et al. Nature. 2010; 463: 88–92.
15. Younes A, et al. J Clin Oncol. 2019; 37: 1285–1295.
16. Wilson WH, et al. Nat Med. 2015; 21: 922–926.
17. Grommes C, et al. Cancer Discov. 2017; 7:1018–1029.
18. Lionakis MS, et al. Cancer Cell. 2017 Jun 12;31(6):833–843.e5.
19. Goy A, et al. Blood. 2019; 134: 1024–1036.
20. de Groen RAL, et al. Haematologica Ehead of print. 2019 Nov.
Lees verderNTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
Decennialang was er relatief weinig nieuws te melden op het gebied van de behandeling van hemofilie. De afgelopen jaren heeft zich op dit terrein echter een ware revolutie voltrokken. Vanaf de komst van de factor VIII- en factor IX-preparaten, zo’n halve eeuw geleden, vormt het regelmatig toedienen van deze preparaten de basis van de profylactische behandeling van hemofilie. De dalwaarde van de stollingsfactor moet daarbij zodanig zijn dat er geen spontane bloedingen ontstaan (doorgaans hoger dan 1% stollingsactiviteit). In de praktijk betekent dit voor patiënten met hemofilie twee- of driemaal per week een intraveneuze injectie met (recombinant) factor VIII of IX. Sinds kort zijn de mogelijkheden voor het voorkomen van bloedingen echter uitgebreid met nieuwe medicijnen: stollingsfactoren met een verlengde halfwaardetijd (‘extended half-life’ [EHL]-concentraten), subcutaan toe te dienen producten en gentherapie (waarvan een deel alleen nog in studieverband).
STOLLINGSFACTOREN MET EEN VERLENGDE HALFWAARDETIJD De EHL-producten zijn ontwikkeld door de stollingsfactor te koppelen aan andere moleculen, waardoor de factor hetzij gerecycled wordt in het bloed hetzij langzamer wordt geklaard. Dit maakt dat de halfwaardetijd van de factor VIII EHL-concentraten ongeveer 1,5 maal langer is dan die van factor VIII en de halfwaardetijd van de factor IX EHL-concentraten 3 tot 5 maal langer is dan die van factor IX.1 EHL-concentraten zijn op twee verschillende manieren in de praktijk in te zetten. Bij patiënten met een adequate profylaxe kan met het EHL-concentraat bij een minder frequente toediening – bijvoorbeeld van drie naar twee toedieningen per week – toch dezelfde dalwaarde en dus dezelfde mate van bescherming worden bereikt als met het ‘oude’ product. Anderzijds leidt toedienen van een EHL-concentraat in onveranderde frequentie tot een hogere dalwaarde en daardoor tot een betere profylaxe bij patiënten met regelmatige doorbraakbloedingen. Diverse EHL-concentraten zijn inmiddels door EMA goedgekeurd en commercieel verkrijgbaar in Nederland.
SUBCUTANE INJECTIE VAN DESIGNERDRUGS De tweede, recente vernieuwing in de profylaxe bij hemofilie betreft de zogeheten designerdrugs. Dit zijn synthetische moleculen die specifiek aangrijpen op de stollingscascade, zoals emicizumab, een bispecifiek antilichaam dat factor IXa en factor X aan elkaar koppelt en de rol van factor VIII nabootst. Bij zowel patiënten met als zonder antistoffen tegen factor VIII leidt een wekelijkse subcutane injectie met emicizumab tot een adequate profylaxe bij mensen met hemofilie A.2,3 Emicizumab is inmiddels door EMA goedgekeurd en commercieel verkrijgbaar. Fitusiran is een synthetisch RNA-molecuul dat de aanmaak van antitrombine blokkeert. Het heeft een zeer lange halfwaardetijd waardoor een maandelijkse injectie volstaat voor een adequate profylaxe bij zowel hemofilie A als hemofilie B.4 Bovendien zijn er nog de subcutaan toe te dienen remmers van ‘tissue factor pathway inhibitor’ (TFPI), waaronder concizumab, waarvan de fase II-studies gunstige resultaten laten zien.5
GENTHERAPIE Nog grotendeels in het experimentele stadium is tenslotte de gentherapie. Hierbij krijgt de patiënt via een virale vector een intact gen voor factor VIII of factor IX toegediend, waarbij – als de therapie aanslaat – voldoende stollingsfactor wordt aangemaakt om de ziekte op zijn minst te veranderen naar een milde vorm. De uitkomsten van de klinische studies zijn vooralsnog veelbelovend. Bij sommige patiënten treedt zelfs normalisering op van de stollingsfactor.6–8 De vectoren die in deze studies worden gebruikt om het gen in de levercellen te krijgen, zijn zeer laag immunogeen en leiden tot een episomale lokalisatie van de ingebrachte genen waarbij geen integratie in het genoom van de patiënt optreedt, hetgeen de kans op schade aan bestaande genen minimaliseert. Inmiddels zijn diverse fase III-studies naar gentherapie gestart voor hemofilie A en B. Bij goede resultaten is de verwachting dat eind 2020 of begin 2021 registratie zal volgen en deze behandeling beschikbaar zal komen voor patiënten.
Prof. dr. Frank Leebeek is internist-hematoloog in het Erasmus MC in Rotterdam. Hij geeft commentaar op de huidige stand van zaken met betrekking tot de behandeling van hemofilie en blikt in de toekomst.
“Het zijn mooie tijden voor de behandelaars van hemofilie, maar nog meer voor de patiënten”, reageert Leebeek op dit overzicht. “De nieuwe therapeutische opties bieden uitzicht op een leven met minder frequente behandelingen of zelfs iets dat begint te lijken op genezing. Minder vaak of zelfs nooit meer toedienen van medicatie betekent voor de patiënt natuurlijk een enorme vooruitgang in de kwaliteit van leven.” Dat wil echter niet zeggen dat er nu niets meer valt te verbeteren en onderzoeken. “De eerste uitdaging is om uit te zoeken welke nieuwe behandeloptie het beste past bij welke patiënt. Het antwoord op die vraag wordt deels bepaald door de indicaties van de nieuwe middelen, maar ook door de eventuele voorkeuren van de patiënt en de kosteneffectiviteit van de nieuwe behandelingen. Zo is gentherapie waarschijnlijk een zeer dure behandeling, maar als de expressie echt langdurig is, zou gentherapie goedkoper kunnen zijn dan een chronische behandeling; zeker bij jonge patiënten. Hier moeten we overigens bij aantekenen dat gentherapie momenteel nog niet getest is bij kinderen.” Leebeek benadrukt dat we niet moeten vergeten dat de ‘reguliere’ therapie met de kortwerkende recombinant stollingsfactoren goed werkt. “De nieuwe behandeling zal daar dus op een of andere manier bovenuit moeten kunnen stijgen, bijvoorbeeld door verbetering van de kwaliteit van leven of een betere kosteneffectiviteit. Daarbij geldt bovendien dat de ervaring met de nieuwe behandelopties momenteel nog te kort is om alle bijwerkingen, met name die op de lange termijn, te kennen.”
 :
De komende jaren zullen de nieuwe behandelopties geleidelijk meer en meer in de dagelijkse praktijk worden ingezet, verwacht Leebeek. “De ervaring die we dan opdoen zal hopelijk voldoende gegevens opleveren om de vraag ‘Welk middel voor welke patiënt?’ beter te kunnen beantwoorden.” Daarnaast verwacht Leebeek de komende jaren nog verdere verbeteringen en/of vernieuwingen in de behandeling van hemofilie. “Bij gentherapie is de uitkomst nu nog erg variabel. Waar bij de ene patiënt de aanmaak van factor VIII op 10% van het normale niveau uitkomt, kan dat bij de volgende patiënt wel 200% zijn. Hopelijk lukt het in de nabije toekomst om de expressie van stollingsfactoren stabieler te krijgen, bijvoorbeeld door gebruik te maken van andere vectoren. Daarnaast zijn de eerste succesvolle proeven met muizen gedaan, waarbij het defect in het gen voor de stollingsfactor met behulp van de CRISPR-cas techniek is gerepareerd. Als dat bij mensen mogelijk wordt, kunnen we hemofilie echt genezen. Het mooie van hemofilie als onderzoeksterrein is dat je de effecten van een nieuwe behandeling snel kunt meten. Al heel snel is te zien of de hoeveelheid stollingsfactor toeneemt in het bloed en of het aantal bloedingen afneemt. Dat maakt dat de effectiviteit van een innovatieve behandeling snel bekend is. Hierdoor weet je al na korte tijd of het inderdaad zinvol is om op de ingeslagen weg door te gaan. ”
1. Raso S en Hermans C. Lonoctocog alfa (rVIII-SingleChain) for the treatment of haemophilia A. Expert Opin Biol Ther 2018;18:87–94.
2. Young G, Liesner R, Sidonio RF, et al. Emicizumab prophylaxis provides flexible and effective bleed control in children with hemophilia A with inhibitors: results from the HAVEN 2 study. Blood 2018;132:632.
3. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz‐Priel I, et al. Emicizumab prophylaxis in patients who have haemophilia A without inhibitors. N Engl J Med 2018;379:811–822.
4. Machin N en Ragni MV. An investigational RNAi therapeutic targeting antithrombin for the treatment of hemophilia A and B. J Blood Med. 2018;9:135–140.
5. Shapiro AD, Angchaisuksiri P, Astermark J, et al. Subcutaneous concizumab prophylaxis in hemophilia A and hemophilia A/B with inhibitors: Phase 2 trial results. Blood. 2019 Aug 23, ahead of publication.
6. Miesbach W, Meijer K, Coppens M, et al. Gene therapy with adenoassociated virus vector 5-human factor IX in adults with hemophilia B. Blood 2018;131 1022–1031.
7. George LA, Sullivan SK, Giermasz A, et al. Hemophilia B gene therapy with a high-specific-activity factor IX variant. N Engl J Med 2017; 377:2215–2227.
8. Rangarajan, S, Walsh, L, Lester W, et al. AAV5-factor VIII gene transfer in severe hemophilia A. N Engl J Med. 2017;377:2519–2530.
Lees verder
