Special

‘Real world evidence’ van tisa-cel bij ALL en DLBCL

Het CAR-T-celproduct tisagenlecleucel (tisa-cel) richt zich op CD19-positieve cellen, zoals bij B-celmaligniteiten. Tisa-cel is geïndiceerd voor pediatrische en jongvolwassen patiënten tot en met de leeftijd van 25 jaar met refractaire B-cel acute lymfoblastaire leukemie (ALL), of met een recidief na transplantatie, of met een tweede of later recidief van B-cel ALL (R/R ALL).¹ Daarnaast is het goedgekeurd voor volwassen patiënten met een recidief of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (‘diffuse large B-cell lymphoma’, DLBCL) na twee of meer lijnen systemische therapie (R/R DLBCL). Na de goedkeuring door EMA op basis van de klinische registratiestudies wordt er inmiddels in steeds meer ‘real world’-studies bekeken of CAR-T-celtherapie met tisa-cel in de praktijk ook effectief en haalbaar is.

CAR-T-celtherapie in de praktijk: kinderen met ALL

CAR-T-celtherapie is sinds 2018 een door de EMA toegestane behandeloptie voor kinderen en jongvolwassenen met recidiverend/refractair acute lymfatische leukemie. In Nederland is deze behandeling sindsdien toegepast in het Prinses Máxima Centrum in Utrecht. Tijdens het symposium ‘Innovaties in cellulaire therapie’ gaf kinderoncoloog prof. dr. Josef Vormoor (Prinses Máxima Centrum) een overzicht van de tot nu toe behaalde resultaten in de klinische praktijk. Kinderoncoloog prof. dr. Michel Zwaan (Prinses Máxima Centrum) gaat hier verder op in en blikt ook vooruit.

De logistiek rondom CAR-T-cellen

De komst van CAR-T-celtherapie werd gezien als een revolutie in de behandeling van allerlei soorten kanker. Het betrof hier echter niet slechts een grote verandering in het behandellandschap, ook in de organisatie van het centrum waar de behandeling plaatsvindt vraagt de implementatie van CAR-T-celtherapie om flinke aanpassingen. Afgelopen jaar sprak Kasper Westinga (Hoofd Stamceltransplantatie Bewerkingen, UMC Utrecht) tijdens symposium ‘Innovaties in cellulaire therapie’ over de zaken die nodig zijn in een ziekenhuis voor het toepassen van een CAR-T-celbehandeling.¹

De keerzijde van CAR-T: risico’s en bijwerkingen

Drie CAR-T-celtherapieën zijn op dit moment door de EMA goedgekeurd voor de behandeling van hematologische aandoeningen en een veelvoud daarvan is momenteel in ontwikkeling. De behandelingen zijn zeer effectief, maar kennen ook serieuze bijwerkingen. De belangrijkste daarvan zijn het cytokine-release-syndroom, neurologische toxiciteit en cytopenie. Het managen van toxiciteit en het monitoren van de patiënt op de lange termijn blijft een uitdaging.

Immunogenetica bij CLL

Met de komst van doelgerichte therapieën neemt het belang van moleculaire diagnostiek bij chronisch lymfatische leukemie (CLL)-patiënten toe. Door het identificeren van CLL-subgroepen op basis van moleculaire verschillen kunnen diverse nieuwe behandelopties optimaal worden ingezet, waardoor er bij specifieke patiëntgroepen ook kan worden gekozen voor chemotherapievrije regimes. Prof. dr. Arnon Kater bespreekt de invloed hiervan op de dagelijkse klinische praktijk, terwijl prof. dr. Ton Langerak ingaat op een specifieke subgroep binnen CLL, namelijk subset #2.

CLL vanuit patiënt perspectief

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een aandoening met relatief veel ziektejaren, veel onzekerheden en daarmee een grote impact op de kwaliteit van leven. De komst van nieuwe behandelmogelijkheden met zeer goed responspercentages en verschillende bijwerkingenprofielen heeft voor CLL-patiënten de mogelijkheid gecreëerd om hun persoonlijke voorkeuren mee te laten wegen in behandelkeuzes.

Naar een gepersonaliseerde behandeling voor R/R AML

Het behandellandschap van acute myeloïde leukemie is volop in beweging. Doordat de moleculaire pathogenese de laatste jaren steeds beter doorgrond is, kan er een betere risicostratificatie worden uitgevoerd en kunnen er nieuwe behandelingen worden ontwikkeld. Moleculair testen om specifieke moleculaire afwijkingen te identificeren en het inzetten van middelen die hierop gericht zijn, hebben geresulteerd in verbeterde remissiepercentages en verlengde overleving van patiënten.

GERECIDIVEERDE OF REFRACTAIRE AML Ondanks de ontwikkelingen in diagnostiek en behandeling, blijft de behandeling van gerecidiveerde of refractaire (R/R) AML nog steeds uitdagend. Bij jongere patiënten komt R/R AML na inductietherapie minder vaak voor (10–40%), maar bij oudere patiënten krijgt 40–60% te maken met een relaps.¹ Ook na hematopoïetische stamceltransplantatie bij fitte patiënten, waarbij een groot deel van de patiënten een complete remissie bereikt, krijgt 40% toch een relaps.² In de klinische praktijk komen patiënten met R/R AML dus frequent voor.

FLT3-MUTATIES Het identificeren van genetische afwijkingen in AML-cellen geeft belangrijke informatie over de prognose van patiënten. Door patiënten te stratificeren op basis deze afwijkingen, kan per patiënt worden beslist welke doelgerichte behandeling optimaal is. De ziekteprognose is overwegend slecht voor patiënten met een interne tandemduplicatie van het FLT3-gen (FLT3-ITD-mutatie).³ Ongeveer 30% van de volwassen AML-patiënten heeft een FLT3-mutatie, waarvan het merendeel FLT3-ITD-mutaties betreft.⁴ Een minderheid van de patiënten heeft een FLT3-mutatie in het tyrosinekinasedomein (TKD).⁵

Er zijn diverse tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s) ontwikkeld gericht tegen FLT3.⁶ Tot de eerste generatie TKI’s behoren onder andere sorafenib en midostaurine met een breed kinaseremmingsprofiel. De RATIFY-studie heeft aangetoond dat AML-patiënten met FLT3-mutaties (ITD en TKD) een betere overleving hebben als midostaurine wordt toegevoegd aan de eerstelijnsbehandeling met intensieve chemotherapie.⁷ Dit is momenteel de standaardbehandeling bij nieuw gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML. Midostaurine en sorafenib vertonen echter weinig activiteit als monotherapie bij R/R AML.^8,9

Daarentegen, TKI’s van de volgende generatie, zoals quizartinib en gilteritinib, remmen FLT3 selectiever en hebben in vroege klinische studies ‘single agent’ anti-leukemische activiteit laten zien.⁶ Bij patiënten met R/R AML met een FLT3-mutatie is gilteritinib als orale monotherapie in de fase III-studie ADMIRAL effectiever gebleken dan standaard chemotherapie of demethylerende middelen.¹⁰ Van deze patiënten was 5,7% eerder behandeld met midostaurine. De algemene overleving was met gilteritinib langer (9,3 maanden) vergeleken met alleen chemotherapie (5,6 maanden; p<0,001). Daarnaast was de mediane eventvrije overleving met 2,8 maanden ook langer met gilteritinib dan met alleen chemotherapie (0,7 maanden).⁶ Op basis van deze studieresultaten heeft de EMA gilteritinib monotherapie goedgekeurd voor R/R FLT3-gemuteerde AML. Omdat gilteritinib orale toediening vereist, kan de behandeling ook thuis plaatsvinden. Momenteel wordt gilteritinib in de fase III-studie HOVON-156 vergeleken met midostaurine in de combinatie met inductie- en consolidatietherapie gevolgd door 1 jaar onderhoudstherapie bij nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten met een FLT3-mutatie, die in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie.

Ook quizartinib is in een fase III-studie vergeleken met chemotherapie bij R/R AML-patiënten met een FLT3-ITD-mutatie en leidde tot een significant langere algehele overleving (6,2 maanden) vergeleken met chemotherapie (4,7 maanden).¹¹ Vanwege zorgen over de toxiciteit van quizartinib is deze echter nog niet goedgekeurd door de EMA. Een andere TKI van de volgende generatie is crenolanib, welke momenteel nog wordt onderzocht in een fase III-studie bij FLT3-gemuteerde patiënten in de relapssetting.

IDH1- EN IDH2-REMMERS IDH1– en IDH2-mutaties komen voor bij respectievelijk 7–14% en 8–15% van de AML-patiënten.⁵ De mutaties veroorzaken een blokkade in myeloïde differentiatie. In tegenstelling tot FLT3-mutaties hebben IDH1/2-mutaties geen belangrijke prognostische relevantie, maar vanwege de ontwikkeling van doelgerichte therapieën zijn ze toch van klinische waarde.¹² Zo resulteerde behandeling met de IDH1-remmer ivosidenib in een fase I-studie bij R/R AML-patiënten met een IDH1-mutatie in een percentage complete remissie van 21,6% en een objectief responspercentage van 41,6%.¹³ Het middel enasidenib richt zich selectief op de IDH2-mutatie. Monotherapie met enasidenib bij R/R AML-patiënten resulteerde in een respons-percentage van 40% en een mediane algemene overleving van 9,3 maanden.¹⁴ Daarnaast wordt momenteel in de HOVON 150-studie onderzocht of toevoeging van ivosidenib of enasidenib aan standaard intensieve behandeling leidt tot een betere uitkomst bij patiënten met een nieuw gediagnostiseerde AML met een IDH1/2-mutatie.

CONCLUSIES De introductie van doelgerichte behandelingen heeft een revolutie teweeggebracht voor veel AML-patiënten die voorheen een slechte prognose en weinig behandelopties hadden.

Alhoewel er nog veel studies gaande zijn en er nog veel vragen beantwoord moeten worden, zijn er ook reeds goede resultaten geboekt met relevante klinische implicaties tot gevolg.