NTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
Therapeutische drug monitoring (TDM) wordt gebruikt om de concentratie van een bepaald geneesmiddel in het bloed te meten, zodat de dosering van dit middel kan worden bijgestuurd. Momenteel wordt TDM ingezet bij middelen als antibiotica, immunosuppressiva, antiretrovirale middelen en tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s) om de actuele concentratie van het middel in het lichaam te bepalen.1,2
FARMACOKINETISCHE VERSCHILLEN De farmacokinetiek van geneesmiddelen is bij iedere patiënt anders. Dit hang onder andere af van genetische (snelle en langzame ‘metabolizers’), fysiologische (leeftijd), pathologische (nier- of leverfalen) en omgevingsfactoren (voeding). Hierdoor kan dezelfde dosering van een geneesmiddel per patiënt resulteren in een verschillende plasmaconcentratie van dit middel, waardoor er tussen patiënten ook variatie zit in de therapeutische respons en het voorkomen van bijwerkingen.3
TYROSINEKINASEREMMERS Oncolytica hebben een smal therapeutisch spectrum tussen effectiviteit en toxiciteit, waarbij er ook een associatie is tussen plasmaconcentraties en een therapeutisch of juist toxisch effect. Daarnaast is er veel variabiliteit tussen oncologische patiënten. Bovendien is er vaak sprake van geneesmiddeleninteracties doordat er meerdere ziektebeelden tegelijkertijd optreden. Dit alles maakt oncolytica bij uitstek goede kandidaten voor TDM.2 TKI’s vormen een klasse van doelgerichte therapie die wordt toegepast binnen de oncologie. De bekendste TKI is imatinib voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML).4,5 De mediane plasmaconcentratie van imatinib is bij steady-state hoger gebleken bij patiënten met een ‘major molecular response’ (MMR) vergeleken met patiënten zonder MMR.6 Deze bevinding suggereert dat TDM hier nuttig zou kunnen zijn voor het optimaliseren van de behandeling. Vervolgens werd onderzocht of TDM daadwerkelijk het therapeutisch effect kon vergroten. Hieruit bleek dat de MMR na 12 maanden bij significant meer patiënten werd bereikt als TDM werd toegepast (63%) vergeleken met patiënten die werden behandeld met standaardtherapie zonder aanpassingen van de dosering (37%, p=0,031).7 Steeds meer studies suggereren bovendien dat het toepassen van TDM, ondanks de aanvankelijke financiële investering, uiteindelijk resulteert in een hogere kosteneffectiviteit vergeleken met het gebruiken van een standaarddosering voor iedere patient.8
MEER ONDERZOEK NODIG Daarnaast hebben meerdere klinische studies aangetoond dat TDM toegepast kan worden bij verschillende andere TKI’s, zoals pazopanib, tamoxifen, everolimus en sunitinib.9,10 Gerandomiseerde klinische studies zijn nu nodig om te bevestigen dat TDM een significant voordelig effect heeft op klinische uitkomstmaten, zoals progressievrije overleving en algemene overleving, voordat TDM universeel kan worden geïmplementeerd als standaardzorg voor oncologische patiënten die worden behandeld met TKI’s.
Dr. Birgit Koch is ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog in het Erasmus MC in Rotterdam. In het laboratorium van de apotheek, een van de grootste laboratoria van Nederland, houdt zij zich bezig met TDM en toxicologie.
Koch legt het belang van TDM uit. “De afgelopen tijd is er steeds meer onderzoek gedaan, waaruit is gebleken dat één dosering voor alle patiënten, het principe van ‘one dose fits all’, echt niet meer van deze tijd is. We moeten veel meer toe naar geïndividualiseerde therapie. TDM is een mooi hulpmiddel om die therapie steeds meer te optimaliseren, zodat je een zo goed mogelijke balans krijgt tussen effectiviteit en een zo laag mogelijke toxiciteit.”
Het is volgens Koch heel logisch om te stellen dat niet iedereen dezelfde dosering nodig heeft. “Iedere patiënt is anders met een ander genetisch profiel, ander medicatiegebruik, ander gedrag en een andere leefwijze. Alle factoren die hierbij een rol spelen, zoals leeftijd, geslacht, gewicht en metabolisme, moeten worden meegenomen om een zo goed mogelijke dosering te krijgen. Met TDM kun je de dosering tussentijds bijstellen om dit zo optimaal mogelijk te houden. Dat is vooral van belang bij geneesmiddelen waarvan het effect niet direct te meten is en waarbij de klinische uitkomst dus pas later naar voren komt.” Koch legt uit dat TDM hier een soort voorspeller van deze respons kan zijn. “De basis van TDM is gebaseerd op een farmacokinetisch model, waarbij ook het effect van de medicatie is toegevoegd. Zo weet je dat bij een bepaalde spiegel een bepaald effect te verwachten is. Als je dat weet, kan dit worden geëxtrapoleerd naar effecten of bijwerkingen op termijn. Daar kun je dan vervolgens op monitoren en je dosering bijsturen om bepaalde bijwerkingen te voorkomen of het effect te optimaliseren. Zo kan sneller een adequate dosering met een goede respons worden bereikt.”
Een andere toepassing waarbij TDM wordt ingezet is het meten van therapietrouw. Een te lange ontrouw aan therapie, die niet wordt gesignaleerd, is niet wenselijk. “Er zijn veel mensen die hun medicatie niet goed gebruiken. Dan kan TDM worden gebruikt om te meten of iemand wel zijn medicatie heeft ingenomen. Als dat niet zo blijkt te zijn, kunnen er allerlei manieren worden aangegrepen om dat toch te verbeteren. Daarnaast kun je bij gebruik van meerdere medicijnen met behulp van TDM ervoor proberen te zorgen dat patiënten zo min mogelijk last hebben van interacties. Tot slot wordt TDM ook wel eens gebruikt om stollingsfactoren beter te doseren.”
In het Erasmus MC wordt TDM vooral toegepast bij ondersteunende therapieën, zoals antivirale middelen, antifungale middelen en antibiotica.
“We hebben hier met name immuungecompromitteerde patiënten. Juist dan willen we dat de therapie zo goed mogelijk wordt gegeven, zodat deze patiënten in ieder geval geen bacteriële of virale infectie krijgen. Een andere groep middelen waarbij we TDM toepassen zijn de oncolytica, zoals TKI’s. Daarbij kijken we naar de effectiviteit van de therapie binnen de hematologie.” Van een aantal TKI’s, zoals imatinib, is aangetoond dat er bij bepaalde indicaties een specifieke spiegel behaald moet worden om effectiviteit te kunnen zien. Koch geeft aan dat het van belang is dit in de praktijk dan ook goed uit te voeren. “Ik merk soms bij hematologen dat zij een beetje terughoudend zijn, omdat het misschien niet goed uitgezocht is of omdat het een dure toepassing is. In de praktijk vallen de kosten van TDM mee, vooral als het doelmatig wordt ingezet. Echter, het uitvoeren van goed onderzoek naar het effect van TDM moet nog meer en beter. We doen dit graag, juist omdat het als een tool gebruikt kan worden om de patiënt extra te monitoren. Het zou veel meer moeten worden ingezet. Er komen ook steeds meer geneesmiddelen aan het licht waarbij er toch een relatie blijkt te zijn tussen de spiegel en het effect. Het is dan zonde als TDM achterwege wordt gelaten vanwege bijvoorbeeld de kosten. Als met TDM voorkomen kan worden dat iemand minder goed reageert of last krijgt van bijwerkingen of infecties, moet het gewoon worden toegepast.”
Volgens Koch ligt de focus de afgelopen jaren heel veel op nieuwe middelen, die vrij duur zijn. Daar mag van haar verandering in komen. “Het optimaliseren van de bestaande middelen en het beter nadenken over de optimale dosering voor elke individuele patiënt heeft zeker ook een toegevoegde waarde. De focus mag zich van mij meer die kant op richten. Soms staat zelfs in de richtlijnen dat er spiegels moeten worden gemeten, maar toch is men daar in de praktijk nogal terughoudend in. Dat is wel jammer. Vooral als de meerwaarde al is aangetoond, dan vind ik het essentieel dat dit ook in de praktijk wordt toegepast.”
Voor de toekomst moeten er daarom nog wel een aantal dingen gebeuren om TDM nog beter te kunnen toepassen, legt Koch uit. “De apparatuur moet beter voor handen zijn, zodat je vaker sneller resultaat kan krijgen. Nu moeten we soms veel te lang wachten op een uitslag. Het zou vriendelijker moeten worden voor de arts. We zouden ook steeds meer thuis moeten monitoren, zodat patiënten niet per se naar de polikliniek hoeven te komen. Dan wordt het ook patiëntvriendelijker. Als laatste zou ik niet alleen in het bloed willen meten, maar ook op de plek waar het daadwerkelijk zijn toepassing heeft. Zo zou ik bijvoorbeeld bij een infectie ook echt op de plek van infectie willen meten in plaats van alleen in het bloed. Ook al is de blootstelling in het bloed goed, dan kan het op de plek van infectie alsnog heel anders zijn. Daar zou nog meer onderzoek naar gedaan moeten worden.”
1. McLeod HL. Therapeutic drug monitoring opportunities in cancer therapy. Pharmacol Ther 1997:74;39–54.
2. Yu H, Steeghs N, Nijenhuis CM, et al. Practical guidelines for therapeutic drug monitoring of anticancer tyrosine kinase inhibitors: Focus on the pharmacokinetic targets. Clin Pharmacokinet 2014; 53:305–325.
3. Mathijssen RH, de Jong FA, Loos WJ, et al. Flat-fixed dosing versus body surface area based dosing of anticancer drugs in adults: Does it make a difference? Oncologist 2007;12:913–923.
4. Arora A en Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J Pharmacol Exp Ther 2005;315:971–979.
5. Josephs DH, Fisher DS, Spicer J, et al. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: Implications for therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit 2013;35:562–587.
6. Picard S, Titier K, Etienne G, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 109:3496–3499.
7. Rousselot P, et al. Personalized daily doses of imatinib by therapeutic drug monitoring increase the rates of molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. Final results of the randomized OPTIM imatinib study. Blood 2015;126(23):133.
8. Kim K, Walker B, McMillin GA, et al. Cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring for imatinib administration in patients with chronic myeloid leukemia. Value in Health 2018;21:S125–S126.
9. Salamone S, Becker R, Padula W, et al. The cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring of generic imatinib for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Gepresenteerd tijdens ASH 2017.
10. Verheijen RB, Yu H, Schellens JHM, et al. Practical recommendations for therapeutic drug monitoring of kinase inhibitors in oncology. Clin Pharmacol Ther 2017;102(5):765–776.
Lees verderNTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
De komst van diverse tyrosinekinaseremmers heeft de prognose van patiënten met chronische myeloïde leukemie sterk verbeterd. Een voorwaarde voor een langdurige onderdrukking van de ziekte is wel dat deze goed gemonitord wordt en dat er bij resistentie tegen de gebruikte TKI een mutatieanalyse wordt uitgevoerd. Dr. Peter Westerweel, internist-hematoloog in het Albert Schweitzer ziekenhuis in Dordrecht vertelt meer over responsmonitoring bij chronische myeloïde leukemie.
HET METEN VAN BEHANDELRESULTATEN De criteria over wat een goed behandelresultaat is bij chronisch myeloïde leukemie (CML) zijn in de afgelopen decennia aangescherpt. Vroeger was het bereiken van een complete hematologische respons reden om te spreken van een geslaagde behandeling. Enige tijd later werd een complete cytogenetische respons gebruikt als maat voor succes.
Sinds het beschikbaar komen van effectieve medicijnen voor CML, zoals tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s), zijn echter zowel de hematoloog en de patiënt nu pas tevreden als er sprake is van een (langdurige) moleculaire respons. “De moleculaire respons op de behandeling bepalen we aan de hand van de afname van hoeveelheid BCR-ABL, het transcript voor het kenmerkende fusie-eiwit bij CML”, vertelt Westerweel. Die hoeveelheid BCR-ABL wordt bepaald met behulp van een kwantitatieve PCR-test. Deze meet de hoeveelheid messenger RNA voor het BCR-ABL-eiwit in het bloed. “Om te kunnen spreken van een optimale respons moet volgens de richtlijn de hoeveelheid BCR-ABL binnen 3 maanden na start van de behandeling met de TKI onder de 10% zijn gezakt,” legt Westerweel uit, “waarbij 100% een internationaal vastgestelde hoeveelheid BCR-ABL is.”1 Om vervolgens van een optimale respons te kunnen blijven spreken, moet volgens de richtlijn 1 jaar na de start van de behandeling de hoeveelheid BCR-ABL onder de 0,1% zijn en daarna blijven. Dat laatste niveau heet ook wel een ‘major molecular response (MMR).”
“Zolang de hoeveelheid BCR-ABL onder deze vastgestelde limieten blijft, is het meten van de moleculaire respons voldoende om het effect van de behandeling te monitoren”, stelt Westerweel. “Komt de hoeveelheid BCR-ABL op enig moment boven deze limieten uit, dan spreken we van een ‘waarschuwing’ of zelfs ‘falen van de behandeling’, afhankelijk van hoe sterk de BRC-ABL-waarden boven de limiet uitkomen. Het eerste dat er dan moet gebeuren is het controleren van de therapietrouw en het meten van de bloedspiegels van de TKI bij de patiënt”, legt Westerweel uit. “Een te lage bloedspiegel kan wijzen op therapieontrouw, maar het kan ook een gevolg zijn van een suboptimale opname uit de darm of van een afwijkende snelheid van het metaboliseren van de TKI door de patiënt. In dat laatste geval kun je proberen alsnog een voldoende hoge bloedspiegel te bereiken middels een dosisaanpassing.”
MUTATIEANALYSE Indien ook bij een optimale bloedspiegel van de TKI een goede respons uitblijft of de hoeveelheid BCR-ABL op een gegeven moment weer toeneemt, dan is het volgens Westerweel nodig een mutatieanalyse uit te voeren. “CML-cellen kunnen mutaties oplopen in het BRC-ABL-gen, waardoor ze ongevoelig worden voor een bepaalde TKI. Onder aanhoudende druk van de behandeling met de TKI waartegen ze ongevoelig zijn geworden, kunnen deze cellen uitgroeien tot een dominante kloon met als gevolg dat de hoeveelheid BCR-ABL weer stijgt. Via een mutatieanalyse kun je erachter komen of de tumorcellen inmiddels een mutatie bevatten die hen ongevoelig maakt voor de behandeling met een specifieke TKI. Die TKI moet dan niet meer worden ingezet bij de behandeling.” Deze mutatieanalyse gebeurt in de standaard klinische diagnostiek met behulp van zogeheten Sanger-‘sequencing’. Diverse centra beschikken tegenwoordig ook over de new generation sequencing (NGS) techniek, die circa 5 keer zo gevoelig is. Hiermee kunnen al in een lagere concentratie – dus eerder in de tijd – subklonen van CML-cellen met een mutatie die resistentie tegen een bepaald TKI hebben, opgespoord worden. Westerweel: “Het is tot op heden echter nog niet aangetoond dat het eerder opsporen van resistente subklonen ook daadwerkelijk klinische meerwaarde heeft. Overigens is de aanbeveling om bij CML-patiënten bij wie de ziekte zich bij diagnose al in de acceleratie- of blastenfase bevindt, meteen een mutatieanalyse uit te voeren. In deze fase van de ziekte is veel vaker sprake van mutaties in de TKI die leiden tot resistentie. Bij chronisch CML ontstaan resistente celklonen bijna altijd pas onder druk van de eerstelijnsbehandeling met een TKI.”
ACTIEF MONITOREN Bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met CML in de chronische fase gaat (in Nederland) momenteel doorgaans de voorkeur uit naar een behandeling met imatinib. “De reden daarvoor is dat we met dit middel al veel klinische ervaring hebben, dat imatinib een gunstig bijwerkingenprofiel heeft en de aanzienlijk lagere kosten van imatinib ten opzichte van andere TKI’s”, verklaart Westerweel. “Wel maakt deze aanpak de kans op het ontstaan van mutaties, en dus uiteindelijk verlies van respons en progressie naar de acceleratie- en blastfase, groter vergeleken met eerstelijnsbehandeling met een TKI van de tweede of derde generatie. Dat betekent dat het bij eerstelijnsbehandeling met imatinib heel belangrijk is de ziekte strikt en actief te blijven monitoren op de manier zoals we eerder bespraken. Immers, bij de helft van de patiënten bij wie ziekteprogressie optreedt onder behandeling met imatinib, gebeurt dit al in het eerste jaar van behandeling. Helaas zagen we enkele jaren geleden in een onderzoek in de Nederlandse dagelijkse praktijk dat bij toename van de hoeveelheid BCR-ABL of falen van de eerstelijnsbehandeling in ongeveer tweederde van de gevallen geen mutatieanalyse werd uitgevoerd.
Er werd blind gekozen voor een tweedegeneratie TKI. Afhankelijk van de mutatie die is opgetreden kunnen de CML-cellen ook resistent zijn voor een tweedegeneratie TKI. Zonder mutatieanalyse weet je niet of de cellen ook resistent zijn tegen de gekozen tweedegeneratie TKI. Daardoor is de kans dus groot dat je de patiënt opnieuw gaat behandelen met een onwerkzaam medicament, met als gevolg een hoge kans op verdere ziekteprogressie en onnodige blootstelling van de patiënt aan de bijwerkingen van dit medicament. Het is daarom altijd noodzakelijk om bij een overstap naar een tweedeof derdelijns TKI vanwege falen van de behandeling eerst een mutatieanalyse te verrichten.”
UITSTEL VAN PROGRESSIE Eerstelijnsbehandeling met een tweedegeneratie TKI, zoals nilotinib, dasatinib of bosutinib, kan de voorkeur hebben bij patiënten met een hoge prognostische EUTOS Long Term Survival (ELTS) risicoscore.2 “Deze score berekent aan de hand van een aantal klinische variabelen de kans dat een patiënt bij een behandeling met imatinib toch snel ziekteprogressie zal vertonen”, legt Westerweel uit. “Bij patiënten met een hoge ELTS-risicoscore kun je desgewenst ook kiezen voor een tweedegeneratie TKI als eerstelijnsbehandeling.” Bij toename van de hoeveelheid BCR-ABL of falen op een tweedegeneratie TKI kan worden overgestapt op behandeling met een andere tweedegeneraratie TKI of op ponatinib, een derdegeneratie TKI. “Ook die keuze moet gebeuren op basis van een mutatieanalyse”, benadrukt Westerweel. “Uit in-vitro onderzoek is van een lange reeks van mutaties in het BCR-ABL-gen bekend tegen welke TKI de cellen met die mutatie resistent zijn en voor welke TKI’s ze nog wel gevoelig zijn. Deze tabel is opgenomen in de Nederlandse richtlijn CML uit 2018.1 Door bij toename van de hoeveelheid BRC-ABL steeds eerst een mutatieanalyse uit te voeren, kan optimaal gebruik gemaakt worden van de beschikbare TKI’s. Dat betekent voor de patiënt de beste kans op een langdurige optimale moleculaire respons en langdurig uitstel of zelfs afstel van ziekteprogressie.”
PREMIER
In het kader van het project PREMIER (PREcise Mutation analysis In Emerging TKI Resistance) kunnen artsen bloedmonsters van patiënten met CML insturen naar het Radboudumc in Nijmegen. Daar zal kosteloos en met behulp van NGS een mutatieanalyse ten aanzien van mutaties in het BCR-ABL-gen worden uitgevoerd. PREMIER is een initiatief van Amsterdam UMC en Radboudumc.
Voor meer informatie: MHD-LH.labgk@radboudumc.nl.
1. HOVON MPN werkgroep (i.s.m. NVvH). Richtlijn Chronische Myeloïde Leukemie. 2018.
2. Pfirrmann M, Baccarani M, Saussele S, et al. Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia. Leukemia 2016;30:48–56.
Lees verderNTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
Chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie is bezig met een snelle opmars als behandeling van B-celleukemieën, lymfomen en in de toekomst mogelijk ook andere maligniteiten. In Nederland lopen diverse studies met CAR-T-cellen en ook buiten studieverband worden al patiënten behandeld. Resultaten van multicenterstudies bij patiënten met non-hodgkinlymfoom en acute lymfatische leukemie toonden 3 maanden na infusie responspercentages variërend van 54% tot 83%.1–4 Er hangt echter wel een ‘prijskaartje’ aan CAR-T-celtherapie: de therapie is duur, tijdrovend en heeft een aanzienlijke en specifieke toxiciteit.
ERNSTIGE BIJWERKINGEN Het cytokine release syndroom (CRS) is de meest voorkomende bijwerking van CAR-T-celtherapie. In de ZUMA-1- en de JULIET-studie trad het bij 60–90% van de patiënten op.1,2 De meeste gevallen waren van graad 1 of 2; bij 12–21% van de patiënten was er sprake van graad 3/4-CRS.1,2 In de TRANSCEND-studie lag de incidentie met respectievelijk 37% en 1% aanzienlijk lager.3 Bij kinderen en jongvolwassenen met B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL) die waren behandeld in de ELIANA-studie trad CRS in 77% van de gevallen op (46% graad ≥3).4 CRS treedt meestal in de eerste 7 dagen na infusie op en begint doorgaans met koorts, algehele malaise en hypotensie. Zonder tijdige en adequate behandeling kan CRS leiden tot multi-orgaanfalen en een dodelijke afloop hebben.
Neurotoxiciteit, ook wel immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) genoemd, is ook een veelvoorkomende bijwerking van CAR-T-celtherapie. De incidentie van ICANS in de ZUMA-1-, JULIET- en ELIANA-studie bedroeg respectievelijk 65%, 21% en 40%. Dit was voornamelijk ICANS van graad 1/2. In de ZUMA-1-studie ging het om 28% graad ≥3, in de JULIET-studie om 7% graad 3 en 5% graad 4 en in de ELIANA-studie om 13% graad 3 en 0% graad 4.1,2,4 ICANS manifesteert zich als een toxische encefalitis met woordvindproblemen, afasie en verwardheid, agitatie en tremors. In ernstige gevallen treedt progressie op naar een verminderd bewustzijn, coma, epilepsie, spierzwakte en hersenoedeem. De neurologische symptomen van ICANS treden meestal na, soms tijdens, maar nooit voorafgaand aan CRS-symptomen op. Aangezien deze symptomen per patiënt kunnen verschillen en er diverse termen voor gelijksoortige symptomatologie worden gebruikt, bestaat er een variatie in de gradering van ICANS tussen studies en zelfs ook tussen instituten binnen één studie.
Patiënten kunnen na een CAR-T-celinfusie een cytopenie – in de meeste gevallen neutropenie – ontwikkelen die meerdere weken kan aanhouden. Langdurige neutropenie wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op infecties. De belangrijkste factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van cytopenie zijn het conditioneringsregime en de eerder ontvangen chemotherapie, naast de CAR-T-celtherapie zelf. Van de responderende kinderen en jongvolwassenen behandeld in de ELIANA-studie had 53% 4 weken na infusie een niet opgeloste graad ≥3-neutropenie en 41% een graad ≥3-trombocytopenie.4 Patiënten behandeld in de ZUMA-1- en JULIET-studie ontwikkelden in respectievelijk 78% en 64% van de gevallen neutropenie (absoluut aantal neutrofielen <1,0 × 109/l). Trombocytopenie werd waargenomen bij respectievelijk 38% en 11%.1,2
REVERSIBEL Met een snelle en adequate behandeling zijn de levensbedreigende complicaties van CRS en ICANS te voorkomen. Hiervoor is tijdige herkenning van de syndromen door behandelaren essentieel. Voorlichting aan patiënten en verzorgers kan hier ook aan bijdragen. De verschillen in gradering van de toxiciteit binnen verschillende studies en instituten hebben de American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) ertoe aangezet een consensus te formuleren voor een uniform graderingssysteem voor CAR-T-cel-gerelateerde toxiciteit.5 Hierin zijn nieuwe definities en gradaties voor CRS en neurotoxiciteit voorgesteld voor gebruik in klinische studies en de postregistratie klinische setting. Het ‘ASBMT consensus grading system’ voor CRS is gebaseerd op de bepaling van 3 vitale tekenen: temperatuur, bloeddruk en zuurstofsaturatie. Op basis hiervan worden 4 graden van CRS onderscheiden. Voor het graderen van ICANS wordt gebruikgemaakt van 5 neurologische domeinen waarop patiënten worden geëvalueerd.5 De meeste gevallen van CRS treden vroeg in de behandelcyclus op, maar ook delayedonset CRS komt voor. Daarom is het belangrijk patiënten tot 30 dagen na infusie in de gaten te houden. Patiënten met graad 1-CRS krijgen ondersteunende zorg met antipyretica, analgetica en een diagnostische work-up voor het uitsluiten van een infectie. Patiënten met graad 2-CRS (volgens de UPENN- en ASBMT-criteria) krijgen tevens intraveneuze vloeistoftoediening.6–8 Daarnaast kan aan febriele en neutropene patiënten antibiotica worden toegediend, terwijl een infectie wordt uitgesloten. Het gebruik van profylactische antibiotica is empirisch.
Receptorblokkade van interleukine-6 (IL-6) is de aangewezen eerstelijnsbehandeling bij ernstige CRS, in aanvulling op de ondersteunende zorg met intraveneuze vloeistoftoediening en zuurstof bij hypoxie. In de tweede lijn kunnen corticosteroïden worden gegeven. Tocilizumab is een IL-6-receptorantagonist die geregistreerd is voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende CRS bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar. De timing van behandeling met tocilizumab hangt af van de ernst van het CRS en van de cytokineconcentraties. In de ‘real-world’ setting worden tocilizumab en corticosteroïden bij DLBCL-patiënten vaak eerder ingezet (reeds bij graad 1- en 2-CRS) dan in studieverband.9 Bij kinderen met ALL wordt tocilizumab gegeven vanaf graad (2)/3-CRS en corticosteroïden pas vanaf graad 3-CRS. De mediane tijd tussen het ontstaan van CRS en de start van de tocilizumab-behandeling was 3–4 dagen voor zowel tisagenlecleucel als axicaptagene ciloleucel.10 Indien er geen klinische verbetering optreedt na de eerste dosis, mogen er nog maximaal 3 extra doses worden gegeven. Patiënten met graad 2-, 3- of 4-CRS krijgen naast tocilizumab en corticosteroïden, intensieve zorg, vasopressoren bij hypotensie en zuurstof door middel van een masker of positieve-druk-ventilatie. Deze patiënten worden bij voorkeur op de intensive care nauwlettend geobserveerd.
Vanwege het beperkte begrip van de pathofysiologie van ICANS wordt dit syndroom benaderd met ondersteunende zorg voor laaggradige toxiciteit en corticosteroïden voor ernstigere ICANS.6–8 Met EEG kan worden uitgesloten of er sprake is van toevallen en met beeldvorming wordt gecontroleerd op hersenoedeem. Anti-IL-6-therapie wordt aanbevolen bij patiënten met graad ≥1-ICANS en gelijktijdig CRS. Patiënten met alleen ICANS (graad 2 of hoger) worden bij voorkeur behandeld met corticosteroïden, waarbij de optimale duur van deze behandeling niet is beschreven. Tocilizumab is in deze situatie niet effectief. Patiënten met graad 4-ICANS moeten over het algemeen worden opgenomen op de intensive care waar ze worden beademd. Toevallen kunnen worden behandeld met anti-epileptica waaronder levetiracetam, fenobarbital en/of lacosamide. Voor acute controle van toevallen kunnen benzodiazepinen worden ingezet. In het geval van hersenoedeem is een directe behandeling met hoge dosis corticosteroïden aangewezen, in combinatie met andere maatregelen om de intracraniële druk te verlagen zoals hyperventilatie, hyperosmolaire therapie met mannitol/hypertoon zout en eventueel een shunt.7
Langdurige cytopenieën lijken zich bij de meeste patiënten vanzelf op te lossen. Patiënten met ernstige neutropenie kunnen worden ondersteund met groeifactoren en profylactische antibiotica. Anemie en trombocytopenie kunnen bloedtransfusie noodzakelijk maken. Behandeling met myeloïde groeifactoren kan de symptomen van CRS verslechteren en wordt niet aanbevolen in de eerste 3 weken na de CAR-T-celinfusie of totdat de CRS is verdwenen.
ANDERE BIJWERKINGEN Lokale bijwerkingen zoals infusiereacties komen soms voor. Om infusiereacties te beperken, adviseert het Zorginstituut om patiënten circa 30–60 minuten voor de infusie te behandelen met paracetamol en difenhydramine of een ander H1-antihistaminicum.11 Hypogammaglobulinemie en B-celaplasie zijn bijwerkingen die pas later na de infusie optreden. Hypogammaglobulinemie is vaak geassocieerd met het behalen van een complete respons.6 Bij kinderen wordt hypogammaglobulinemie behandeld door middel van toediening van immuunglobulinen, terwijl dit bij volwassen patiënten vaak pas wordt gedaan in geval van een ernstige of terugkerende infectie.6
Prof. dr. Barbara de Moerloose is werkzaam als kinderarts met bijzondere specialisatie kinderhemato-oncoloog in het UZ Gent en is daarnaast als hoofddocent verbonden aan de Universiteit Gent. De patiënten die op de afdeling Kinderhemato-oncologie en Stamceltransplantatie met CAR-T-cellen worden behandeld, zijn kinderen tot 16 jaar met recidiverende of resistente B-ALL. Het UZ Gent is het enige centrum in België die deze behandeling bij kinderen uitvoert. Dit heeft te maken met de aantallen kinderen die in aanmerking komen voor deze therapie; dit zijn er minder dan 5 per jaar.
“De komst van de CAR-T-celtherapie heeft een grote verandering teweeggebracht in de behandeling van kinderen met recidiverende ALL. We kunnen deze patiënten een genezingskans bieden die zij hiervoor niet hadden”, schetst De Moerloose. “We hebben nu data over tisagenlecleucel beschikbaar van 4 jaar follow-up, die laten zien dat 60% van de kinderen nog in leven is. Dit zijn spectaculaire resultaten vergeleken met die van voor het beschikbaar komen van CAR-T-celtherapie.”
De meest voorkomende bijwerkingen van de CAR-T-celtherapie die De Moerloose en collega’s zien, zijn CRS en langdurige cytopenie. De symptomen van CRS zijn bij kinderen dezelfde als bij volwassenen. Het eerste symptoom is koorts en begint enkele dagen na infusie. “Slechts eenmaal hebben we koorts zien optreden binnen 24 uur na infusie”, vertelt De Moerloose. “De behandeling van CRS hangt af van de ernst. Koorts als enige symptoom betekent graad 1; komen er andere problemen bij, zoals hypotensie, dan neemt de ernst, en dus de graad, toe. Bij koorts bestaat de behandeling uit het afnemen van bloedkweken, indien nodig een breedspectrumantibioticum, en het behandelen van de koorts zelf. In het geval van hypotensie worden vochtbolussen gegeven en, als dat niet afdoende is, vasopressoren. Patiënten met respiratoire of hemodynamische problemen worden altijd op de IC opgenomen voor een betere monitoring. Tocilizumab wordt bij leukemiepatiënten in een iets later stadium van de CRS-behandeling (graad 2–3) ingezet dan in de literatuur bij DLBCL-patiënten wordt beschreven.” Het optreden van cytopenie kan deels worden verklaard door de CAR-T-celtherapie, maar ook door het voortraject. Patiënten hebben eerder meerdere chemotherapiekuren en lymfodepletie door middel van chemotherapie voorafgaand aan de CAR-T-celinfusie ondergaan.
Ook in het UZ Gent wordt gestreefd naar een uniform graderingssysteem. “De toekomst zal moeten uitwijzen of deze gradering voor alle verschillende CAR-T-celproducten en alle patiënten de beste gradering is”, nuanceert De Moerloose. “Het ASBMT-graderingssysteem verschilt van de UPenn/CHOP gradering die in klinische studies bij kinderen gebruikt werd. Bovendien wordt in de nieuwe gradering gewerkt met een beperkter aantal klinische indicatoren dan wij gewoon zijn te gebruiken. De consensus in ons ziekenhuis is dat we de consensus-gradering gaan toepassen en achteraf zullen evalueren of we daarmee goed bezig zijn. Het is ons inziens niet zinvol nu te starten met een apart graderingssysteem voor kinderen.” Het Europees Geneesmiddelenbureau verplicht zorgverleners en farmaceuten tot het maken en opvolgen van een risicomanagementplan met verplichte registratie van alle bijwerkingen. Het is tot nog toe niet duidelijk welke punten deze database precies bevat, maar alle centra die CAR-T-celtherapie toepassen moeten op dezelfde manier gaan scoren en rapporteren in deze database.
Er lopen momenteel nog 2 studies met CAR-T-cellen bij kinderen in het UZ Gent: de CASSIOPEIA-studie bij kinderen in eerstelijnsbehandeling met een hoge ziektelast na inductietherapie en de PALL-studie met universele CAR-T-cellen (UCART). In de PALL-studie worden T-cellen van een gezonde donor gebruikt. “Met de huidige beschikbare CAR-T-celproducten ben je afhankelijk van de kwaliteit van de T-cellen van de patiënt. Sommige patiënten hebben heel lage aantallen of T-cellen van slechte kwaliteit. Dit probleem omzeil je met universele CAR-T-cellen. Tegelijkertijd kan afstoting van deze cellen een nieuw probleem vormen.” Een andere uitdaging van CAR-T-celtherapie is volgens De Moerloose de korte ervaring die we ermee hebben. “We weten nog niet wat de langetermijneffecten kunnen zijn van het gebruik van genetisch gemodificeerde T-cellen. Kan dit een verhoogd risico geven op secundaire leukemie? Ook weten we niet hoe de B-celaplasie zich evolueert en of deze patiënten bijvoorbeeld levenslang afhankelijk blijven van immuunglobulinen.”
Duidelijk is echter dat CAR-T-celtherapie grote verbetering brengt voor kinderen met recidiverende B-ALL. Als De Moerloose naar de toekomst kijkt, is zij hoopvol. Ze verwacht dat deze behandeling ingezet zal gaan worden als eerstelijnsbehandeling bij hoogrisicopatiënten en ze hoopt dat het op den duur de stamceltransplantaties zal gaan vervangen.
1. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2019;20:31–42.
2. Schuster SJ, Bishop MR, Tam C, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2019;380:45–56.
3. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. High durable CR rates in relapsed/refractory (R/R) aggressive B-NHL treated with the CD19-directed CAR T cell product JCAR017 (TRANSCEND NHL 001): defined composition allows for dose-finding and definition of pivotal cohort. Blood 2017;130:581.
4. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018;378:439–48.
5. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood marrow Transplant 2019;25:625–38.
6. Yáñez L, Sánchez-Escamilla M, Perales M-A. CAR T cell toxicity: current management and furute directions. HemaSphere 2019;3:2 (e186).
7. Neelapu SS. Managing the toxicities of CAR T-cell therapy. Hematol Oncol 2019;37:48–52.
8. Riegler LL, Jones GP, Lee DW. Current approaches in the grading and management of cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy. Ther Clin Risk Manag 2019;15:323–35.
9. Nastoupil LJ, Jain MD, Spiegel JY, et al. Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory large B-cell lymphoma: real-world experience. Blood 2018;132:91.
10. Le RQ, Li L, Yuan W2, Shord SS, et al. FDA Approval Summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome. Oncologist 2018;23:943–47.
11. Zorginstituut Nederland. https://www.zorginstituutnederland.nl/binaries/zinl/documenten/adviezen/2019/03/07/pakketadvies-sluisgeneesmiddel-tisagenlecleucel-kymriah/Pakketadvies+tisagenlecleucel+%28Kymriah%29+bij+behandeling+van+DLBCL.pdf.
Lees verderNTVH - 2019, nummer Hematologie Actueel, november 2019
Van de redactie
Het veld van immuuntherapieën gebaseerd op T-cellen voor de behandeling van kanker is volop in beweging. Checkpointremmers, die de blokkade van het immuunsysteem opheffen, zijn hierin het verst in ontwikkeling. Deze vereisen echter wel dat er αβ T-cellen aanwezig zijn die de tumor antigenen kunnen herkennen. Een andere meer recent ontwikkelde immuuntherapie, die tevens is gebaseerd op αβ T-cellen, is chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie. Deze genetisch gemodificeerde T-cellen hebben opmerkelijke remissiepercentages laten zien bij patiënten die niet reageerden op standaardbehandelingen. Toch heeft ook deze behandeling zijn beperkingen: αβ CAR-T-cellen gaan gepaard met ernstige, soms fatale, bijwerkingen en zijn zeer beperkt inzetbaar bij solide tumoren. Om deze beperkingen te overkomen is er de laatste tijd veel aandacht voor het therapeutisch inzetten van γδ T-cellen in de strijd tegen kanker.
DE EERSTE VERDEDIGINGSLINIE VAN HET IMMUUNSYSTEEM Slechts een klein deel (1–10%) van de T-cellen in ons lichaam zijn γδ T-cellen, maar ze spelen een belangrijke rol bij kanker. De hoeveelheid γδ T-cellen die is geïnfiltreerd in een tumor bleek namelijk de beste voorspeller te zijn voor een gunstige prognose bij patiënten met melanoom en maagkanker.1,2 In tegenstelling tot αβ T-cellen maken γδ T-cellen onderdeel uit van de eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem.3 Hierdoor zijn zij reeds voorgeprogrammeerd om cellen die een met kanker geassocieerde transformatie ondergaan te lokaliseren en te vernietigen. Doordat deze T-cellen vroege veranderingen van cellen die veranderen in tumorcellen kunnen detecteren, vormen γδ T-cellen de eerste lijn van de kanker immuunsurveillance. Ze kunnen al snel in actie komen, wanneer er nog weinig mutaties zijn, maar er al wel initiële metabole veranderingen in de cel hebben plaats gevonden.4 Over het algemeen hebben γδ T-cellen krachtige cytotoxiciteit, die onafhankelijk is van tumor geassocieerde (neo)antigenen, gericht tegen een groot aantal hematologische en solide tumoren met behoud van normaal weefsel. Daarnaast zijn allogene γδ T-cellen in het algemeen niet alloreactief, waardoor zij geen graft-versushost-disease veroorzaken.4,5 Daarom worden er steeds meer onderzoeken gedaan met γδ T-cellen in het kader van allogene hemato-poïetische stamceltransplantatie.6
BETER BEGRIP VAN γδ T-CELLEN ALS IMMUUNTHERAPIE NODIG Hoewel meerdere dierexperimenten de beschermende rol van γδ T-cellen in kankermodellen hebben aangetoond,7,8 is het exacte mechanisme achter tumorspecifieke γδ T-cellen nog niet helemaal doorgrond. Afhankelijk van het type tumor micro-omgeving waarin zij zich begeven, kunnen γδ T-cellen tumorprogressie remmen of juist stimuleren.8 Daarom kunnen γδ T-cellen tegenstrijdige effecten teweegbrengen in verschillende tumortypes.2,9 Immuuntherapieën gebaseerd op γδ T-cellen kunnen worden ingedeeld in 2 categorieën: via activatie of via expansie. Bij de eerste worden γδ T-cellen in vivo gestimuleerd door systemische toediening van fosfoantigenen of nitrogeen bevattende bisfosfonaten (N-bis). Bij de tweede categorie worden γδ T-cellen vanuit mononucleaire cellen uit het perifere bloed ex vivo uitgebreid middels synthetische fosfoantigenen of N-bis, waarna de gekweekte γδ T-cellen worden toegediend aan de patiënt. Tot nu toe hebben klinische studies met γδ T-cellen kunnen aantonen dat deze behandeling goed verdraagzaam is, maar de effectiviteitsuitkomsten zijn met een gemiddeld responspercentage van slechts 21% vooralsnog niet heel overtuigend.9,10 Huidige studies richten zich daarom met name op het vergroten van deze effectiviteit en het beter begrijpen van de onderliggende werkingsmechanismen.11–13
Dr. Melenhorst is Adjunct Associate Professor op de afdeling Pathology and Laboratory Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania (Verenigde Staten). Hij is afgestudeerd op de afdeling Hematologie van het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden en heeft zijn post-doctorale studie naar onder andere leukemie en allogene transplantaties uitgevoerd aan de National Institutes of Health in Bethesda, Maryland (Verenigde Staten). Dr. Melenhorst gaat dieper in op de toepassingsmogelijkheden van γδ T-cellen binnen de oncologie.
“Er is meer bekend over αβ T-cellen vergeleken met γδ T-cellen”, vertelt Melenhorst. “De twee meest voorkomende αβ T-cellen, CD8+ cytotoxische T-cellen en CD4 T-helpercellen, herkennen het antigeen op het major histocompatibility complex (MHC) van de antigeen presenterende cel. De γδ T-cellen kunnen op een andere manier tumor-geassocieerde liganden herkennen, waarbij er in het algemeen geen MHC-eiwit vereist is. Over het exacte mechanisme waarop deze cellen antigenen herkennen is echter nog weinig bekend.”
Momenteel worden patiënten met name behandeld met autologe αβ T-cellen, al dan niet gemodificeerd met een receptor, die tumorcellen specifiek of selectief te lijf gaan. Voorbeelden van zulke receptoren zijn CAR’s, die een antigen op het oppervlakte van de tumorcellen herkennen. Een ander voorbeeld is de tumorspecifieke T-celreceptor (TCR), die zijn eiwit MHC-afhankelijk herkent. Melenhorst legt uit dat dergelijke technieken wel wat beperkingen hebben. “Het maken van die patiëntspecifieke (i.e. autologe) T-cellen kost vaak minstens een maand. Veel patiënten kunnen echter niet wachten op de gemanipuleerde CAR-T-cellen of kunnen hun eigen T-cellen niet gebruiken, omdat hun immuunsysteem te zwak is.14 Daarnaast is het produceren van autologe CAR-T-cellen duur. Daarom wordt er gekeken naar alternatieve bronnen voor CAR-T-celtherapie. Heden ten dage worden γδ T-cellen steeds interessanter, omdat gemanipuleerde γδ CAR-T-cellen tumorcellen kunnen herkennen, doordat ze een stressgerelateerd eiwit tot expressie brengen. Dit betekent dat we γδ T-cellen van een ongerelateerde donor kunnen gebruiken zonder het risico op toxiciteit, zoals we dat wel kennen bij αβ T-cellen. Bovendien kunnen we die γδ T-cellen uitrusten met een CAR, die eveneens de tumor herkent. Deze combinatie maakt dit type cellen uitermate interessant voor toepassingen in de oncologie. Tot slot is gebleken dat sommige bisfosfonaten, die in de oncologie vaak worden gebruikt om botontkalking en botbreuken te voorkomen, bepaalde γδ T-celsubtypes kunnen activeren. Zo induceert zoledroninezuur antimyeloom activiteit door monocytafhankelijke activatie van Vγ9Vδ2 T-cellen en door de immuungevoeligheid van myeloomcellen voor deze γδ T-cellen te verhogen.”15
Er zijn momenteel een aantal onderzoeksgroepen bezig met het kweken van γδ T-cellen, maar tot nu toe zijn de responsen bij oncologische patiënten nog niet uitmuntend. Volgens Melenhorst komt dit doordat er op dit moment nog te weinig ervaring is met deze T-cellen. “Van αβ T-cellen weten we meer over de antigenen die zij herkennen en over de werkingsmechanismen die daaraan ten grondslag liggen. Hiervan zijn dan ook betere en duurzamere responsen gerapporteerd vergeleken met γδ T-cellen. Dat neemt niet weg dat γδ T-cellen een goede bron van ‘kant-en-klare’ CAR-T-cellen zouden kunnen zijn. Als deze cellen zijn gemanipuleerd met een CAR en als er een proces is dat deze cellen ex vivo efficiënt zou kunnen uitbreiden, zou het zelfs als eerstelijnsbehandeling kunnen worden ingezet.”
Er zijn verschillende subtypes γδ T-cellen. Sommigen hebben een anti-tumor werking, maar anderen kunnen de tumor juist promoten. “Het mechanisme van doelherkenning is echter ontzettend complex”, legt Melenhorst uit. “Het is essentieel om beter te weten welke antigenen deze cellen herkennen en op welke manier zij dat doen. Een ander punt is dat het lastig is om γδ T-cellen te kweken. Er zijn vooral Europese bedrijven, die in staat zijn geweest deze cellen te genereren middels hun eigen kweeksysteem. Over het algemeen weten we nog te weinig over hoe we deze cellen moeten kweken, onderzoeken, manipuleren en naar de tumorcellen moeten sturen. Hier zijn wel wat studiegroepen mee bezig, dus ik hoop dat zij erin slagen deze mechanismen en moleculaire technieken van γδ T-cellen te kunnen identificeren. Dat zou dit veld een enorme impuls geven.”
1. Donia M, Ellebaek E, Andersen MH, et al. Analysis of Vδ1 T cells in clinical grade melanoma-infiltrating lymphocytes. Oncoimmunology 2012;1:1297–1304.
2. Wang J, et al. Tumor-infiltrating γδT cells predict prognosis and adjuvant chemotherapeutic benefit in patients with gastric cancer. Oncoimmunology 2017;6:e1353858.
3. Chien YH, Meyer C en Bonneville M. Gammadelta T cells: first line of defense and beyond. Annu Rev Immunol 2014;32:121–155.
4. Kierkels GJJ, Scheper W, Meringa AD, et al. Identification of a tumorspecific allo-HLA-restricted γδTCR. Blood Adv 2019;3:2870–2882.
5. Willcox BE en Willcox CR. γδ TCR ligands: the quest to solve a 500–million-year-old mystery. Nat Immunol 2019;20:121–128.
6. Handgretinger R en Schilbach K. The potential role of γδ T cells after allogeneic HCT for leukemia. Blood 2018;131:1063–1072.
7. Girardi M, et al. Regulation of cutaneous malignancy by γδ T cells. Science 2001;294:605–609.
8. Silva-Santos B, Serre K en Norell H. Gammadelta T cells in cancer. Nat. Rev. Immunol. 2015;15:683–691.
9. Zhao Y, Niu C en Cui J. Gamma-delta (γδ) T cells: friend or foe in cancer development? J Transl Med 2018;16(1):3.
10. Pauza CD, Liou M, Lahusen T, et al. Gamma Delta T Cell Therapy for Cancer: It Is Good to be Local. Front Immunol 2018;9:1305.
11. Sebestyen Z, Prinz I, Dechanet-Merville J, et al. Translating gammadelta (γδ) T cells and their receptors into cancer cell therapies. Nat Rev Drugs Discov 2019;doi:10.1038/s41573-019-0038-z.
12. Yang Y, Li L, Yuan L, et al. A Structural Change in Butyrophilin upon Phos-phoantigen Binding Underlies Phosphoantigen-Mediated Vγ9Vδ2 T Cell Activation. Immunity 2019;50(4):1043–1053.e5.
13. Dustin ML, Scotet E en Olive D. An X-ray vision for phosphoantigen recognition. Immunity 2019;50(4):1026–1028.
14. Fraietta JA, Lacey SF, Orlando EJ, et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med 2018;24:563–571.
15. Mariani S, Muraro M, Pantaleoni F, et al. Effector γδ T cells and tumor cells as immune targets of zoledronic acid in multiple myeloma. Leuk 2005;194(19):664–670.
Lees verder
