Special

De prognostische waarde van FLT3-ITD minimale restziekte bij AML

Acute myeloïde leukemie (AML) is een genetische maligniteit die ontstaat uit driver mutaties in hematopoëtische stamcellen, gekenmerkt door klonale evolutie en genetische heterogeniteit.¹ Ondanks dat een groot deel van de AML-patiënten een morfologische complete remissie (CR) bereikt na hoge doseringen chemotherapie, krijgt het overgrote deel binnen enkele jaren te maken met een recidief.² De huidige risicoclassificatie en behandelkeuzes van AML gebeurt deels op basis van genmutaties bij de diagnose en meetbare restziekte (‘measurable residual disease’, MRD) gedurende de behandeling.³ Mutaties van het FMS-achtig tyrosine kinase 3 (FLT3) receptor-gen behoren tot de meest voorkomende genetisch moleculaire abnormaliteiten bij patiënten met AML en komen bij ca. 30% van de AML-patiënten voor. Bij ca. 25% treden ze op als interne tandem duplicaties (ITD) en bij 7-10% als puntmutaties in het tyrosinekinase domein (TKD).^4,5 Testen op FLT3-ITD-mutatie wordt aangeraden als onderdeel van het diagnostisch traject. De implementatie wordt echter nog beperkt door een aantal factoren. Ook bestaat er onduidelijkheid over de rol van FLT3-ITD als prognostische marker.⁶ Zou de rol van FLT3-ITD in het behandeltraject prominenter moeten zijn?

Klinische bruikbaarheid van immunogenetica bij CLL

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie bij volwassenen in Europa. Vanwege de heterogene biologische kenmerken en het klinisch beloop is het een aandoening die bij uitstek een op voor iedere individuele patiënt afgestemde benadering vereist.^1,2 Immunogenetische analyse is onmisbaar voor een goede risicostratificatie en klinisch besluitvorming ten aanzien van de behandeling van CLL. Aan de hand van specifieke biomarkers kunnen behandelstrategieën worden aangepast en langetermijn ziektecontrole, overlevingsuitkomsten en kwaliteit van leven worden verbeterd. Naast de bekende voorspellende biomarkers (o.a. de somatische hypermutatiestatus (SHM) van het immuunglobuline-zwareketen (IGHV)-gen en TP53-gen disruptie) is er een aantal veelbelovende prognostische biomarkers zoals B-cel receptor immunoglobuline (BcR IG) stereotypering, complex karyotype, somatische genmutaties en meetbare restziekte (MRD). De toevoeging van deze biomarkers maakt een verder gepersonaliseerde behandeling mogelijk. Zoals bij elke ontwikkeling zijn er uitdagingen en onduidelijkheden rondom de klinische bruikbaarheid van immunogenetica bij CLL.^2,3 In dit artikel wordt een update gegeven van de huidige stand van zaken, mede op basis van de recente aanbevelingen van het ‘European Research Initiative in CLL’ (ERIC).³

IDH1-REMMING MET IVOSIDENIB BIJ NIEUW GEDIAGNOSTICEERDE PATIËNTEN MET ACUTE MYELOÏDE LEUKEMIE NIET FIT VOOR INTENSIEVE CHEMOTHERAPIE

IDH-MUTATIES BIJ AML

Isocitraat dehydrogenase 1 en 2 (IDH1/2) zijn enzymen die een sleutelrol vervullen bij diverse cellulaire functies, waaronder regulering van het koolhydraatmetabolisme, epigenetica, differentiatie en DNA-herstel. IDH1/2-mutaties worden beschouwd als eerste of ten minste vroege manifestaties bij het ontstaan van IDH1/2 gemuteerde AML en veroorzaken een blokkade van de myeloïde differentiatie. Gerichte behandeling van IDH1/2-mutante AML-cellen met IDH1/2-remmers leidt tot een sterke afname van de vorming van oncometaboliet D-2-HG en op celniveau tot inductie van myeloïde differentiatie. (zie Figuur 1) Eén van de logische bijwerkingen van IDH1/2-remmers is dan ook het differentiatiesyndroom, dat voorkomt bij ongeveer 15% van de behandelde patiënten.^3-6

BISPECIFIEKE ANTILICHAMEN BIJ MULTIPEL MYELOOM

De komst van nieuwe geneesmiddelen, zoals immuunmodulerende middelen (lenalidomide, thalidomide, pomalidomide), proteasoomremmers (bortezomib, ixazomib, carfilzomib) en monoklonale antilichamen (daratumumab, isatuximab, elotuzumab), alsook het toepassen van autologe stamceltransplantatie hebben de vooruitzichten voor patiënten met MM de afgelopen twee decennia flink verbeterd.¹ De meeste patiënten ontwikkelen echter na verloop van tijd multi-resistentie, hetgeen gepaard gaat met een slechte prognose. Zo hebben MM-patiënten die triple-refractaire ziekte hebben ontwikkeld – dat wil zeggen progressie op een immuunmodulerend middel, een proteasoomremmer en een anti-CD38-antilichaam – nog maar 30% kans om te responderen op een volgende behandeling, met een mediane progressievrije overleving van 4,6 maanden.² Er valt dus nog wat winst te boeken in de behandeling van deze uitgebreid voorbehandelde patiënten. Naast CAR-T-celtherapie zijn bispecifieke antilichamen een nieuwe optie voor een stap voorwaarts

Nieuwe inzichten bij de behandeling van Burkittlymfoom

ACHTERGROND

Het burkittlymfoom is vernoemd naar de Engelse chirurg Denis Burkitt die in 1958 tijdens zijn werkzaamheden in Afrika snelgroeiende tumoren in de kaak en buik bij kinderen beschreef. ¹ De ziekte bleek met name voor te komen bij kinderen uit malaria-endemische gebieden. Later bleek er een sterke associatie met infecties van het epstein-barrvirus en werd het burkittlymfoom ook buiten Afrika waargenomen. Bij ongeveer 95% van de patiënten wordt een translocatie van het MYC-oncogen gevonden, waarbij MYC fuseert met immuunglobulinegenen.² Bij 80% van de patiënten met MYC-translocaties gaat het om t(8;14)(q24;q32) en bij de overige om t(2;8)(p12;q24) of t(8;22)(q24 ;q11). MYC-translocaties veroorzaken een verhoogde MYC-expressie met een versnelde proliferatie en langere overleving van B-cellen tot gevolg. Het burkittlymfoom kenmerkt zich door snel delende B-cellen die zich elke 25,6 uur verdubbelen en is daarmee de snelst groeiende maligniteit.³ Ook worden er vaak genetische mutaties gevonden in TCF3 en ID3 en in mindere mate CCND3, TP53, RHOA, SMARC4A en ARID1A.² Bij 40% van alle patiënten met het burkittlymfoom is een MYC-translocatie de enige genetische afwijking.² Dit is in tegenstelling tot diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) waarbij MYC-translocaties vrijwel altijd gepaard gaan met andere translocaties, met name van BCL2 en BCL6. Deze zogenaamde dubbel- en triple-hitlymfomen komen slechts bij een klein deel van de patiënten met DLBCL voor. Omdat dubbel- en triple-hitlymfomen vaak moeilijk te classificeren zijn en een zeer agressief karakter hebben, worden ze volgens de WHO-classificatie vaak ingedeeld in de categorie “niet-geclassificeerd B-cellymfoom met kenmerken van DLBCL en burkittlymfoom”.⁴

RECENTE ONTWIKKELINGEN IN DE BEHANDELING VAN IMMUUN TROMBOCYTOPENIE

IMMUUN TROMBOCYTOPENIE

Primaire immuun trombocytopenie (ITP) is een verworven auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door een verlaagd aantal perifere bloedplaatjes (< 100 × 10⁹/l) en een toegenomen bloedingsrisico in afwezigheid van een andere oorzaak of aandoening waarmee trombocytopenie in verband kan worden gebracht.² Het verlaagde aantal perifere bloedplaatjes is het gevolg van een combinatie van voortijdige afbraak en een relatief onvoldoende productie van bloedplaatjes.^3,4 Het fenotype van ITP varieert, waarbij sommige patiënten geen bloedingen vertonen terwijl bij anderen ernstige bloedingen voorkomen die fataal kunnen zijn. De verscheidenheid in klinisch gedrag en respons op behandeling weerspiegelt de complexe onderliggende pathofysiologie van ITP. Naast symptomen en kenmerken van ITP die direct verband houden met een verhoogde bloedingsneiging (droge en natte purpura) kunnen ook klachten van (ernstige) vermoeidheid, slapeloosheid, verminderde eetlust, haaruitval en brandend maagzuur voorkomen.⁵ Bij volwassen ITP-patiënten ontstaan de symptomen vaak geleidelijk en blijft de ziekte meestal het hele leven aanwezig. Het aantal volwassenen met ITP in Nederland wordt geschat op ongeveer 1.700 personen. Bij volwassenen lijden ongeveer 1,5 tot 2 maal meer vrouwen dan mannen aan de ziekte

Sikkelcelziekte