Namens de NTVH-literatuurcommissie: D. Claushuis, E. Molendijk, T. Grob, E. Hesius, L. Falke, T. Flinsenberg en M. Bosch, deze editie met medewerking van dr. Goda Choi, hematoloog bij UMC Groningen.
“In één oogopslag op de hoogte, met deze selectie van klinisch relevante literatuur van de laatste twee jaar”
1. Ivosidenib en azacitidine voor IDH1-gemuteerde acute myeloïde leukemie
Montesinos et al., N Engl J Med. 2022
In het verleden is in een fase Ib-studie de combinatie van de IDH1-mutant-remmer ivosidenib met azacitidine klinisch actief gebleken bij patiënten met recent gediagnostiseerd IDH1-gemuteerde acute myeloïde leukemie (AML). In een recente fase III-studie werden IDH1-gemuteerde AML-patiënten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve inductiechemotherapie gerandomiseerd toegewezen om ofwel
te ontvangen.
Het primaire eindpunt van de studie was eventvrije overleving, relapsen bij remissie, of sterfte door enige oorzaak, afhankelijk van wat er eerst plaatsvond.
De ‘intention-to-treat’-populatie omvatte 146 patiënten waarvan er 72 ivosidenib en azacitidine (ivosidenibgroep) ontvingen en 74 placebo en azacitidine (placebogroep) toegediend kregen. Na een mediane follow-upperiode van 12,4 maanden bleek de eventvrije overleving significant langer te zijn in de ivosidenibgroep vergeleken met de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,33 [0,16-0,69]; p=0,002). Na 12 maanden leefde 37% van de ivosidenibgroep nog eventvrij en 12% van de placebogroep. De mediane algehele overleving was 24,0 maanden met ivosidenib vergeleken met 7,9 maanden met placebo (HR [95%-BI]: 0,44 [0,27-0,73]; p=0,001). Veelvoorkomende bijwerkingen van graad ≥3 waren onder andere febriele neutropenie (28% met ivosidenib versus 34% met placebo) en neutropenie (27% met ivosidenib versus 16% met placebo). Bloedingen van enige graad kwamen voor bij 41% van de patiënten in de ivosidenibgroep en bij 29% van de deelnemers in de placebogroep. Infecties van enige graad hadden een incidentie van 28% in de ivosidenibgroep en van 49% in de placebogroep. Bij 14% van de ivosidenibgroep werd differentiatiesyndroom van enige graad geobserveerd, terwijl dit in de placebogroep 8% was.
Daarmee leek de toevoeging van ivosidenib aan azacitidine een significant klinisch voordeel te bieden in vergelijking met azacitidine plus placebo in deze moeilijk behandelbare patiëntenpopulatie. Hoewel febriele neutropenie en infecties minder vaak voorkwamen bij behandeling met ivosidenib plus azacitidine werden neutropenie en bloedingen juist vaker geobserveerd vergeleken met ivosidenib plus azacitidine in vergelijking met placebo plus azacitidine.
2. Onderhoudsbehandeling met orale azacitidine voor acute myeloïde leukemie bij eerste remissie
Wei et al., N Engl J Med. 2020
Hoewel inductiechemotherapie bij veel oudere patiënten met AML tot remissie leidt, ontstaan er vaak recidieven en is de algehele overlevingsprognose bij deze patiënten ongunstig. In een nieuwe gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie werd het gebruik van orale azacitidine (CC-486) als onderhoudstherapie onderzocht bij AML-patiënten die zich in de eerste remissie na intensieve chemotherapie bevonden. Om geïncludeerd te worden in de studie moesten patiënten ouder zijn dan 55, in complete remissie zijn met of zonder volledig herstel van het bloedbeeld en mochten ze niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie. De deelnemers kregen ofwel eenmaal daags 300 mg CC-486 ofwel placebo toegediend gedurende 14 dagen, in 28-daagse cycli. Het primaire eindpunt was de algehele overleving en secundaire eindpunten waren relapsvrije overleving en de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.
In totaal ondergingen 472 patiënten randomisatie waarvan er 238 toegewezen werden aan de CC-486-arm en 234 aan de placebo-arm. De mediane leeftijd van de deelnemers was 68 jaar (bereik: 55-86). Behandeling met CC-486 resulteerde in een mediane algehele overleving van 24,7 maanden tegenover 14,8 maanden met placebo (p<0,001). De mediane relapsvrije overleving werd tevens significant verlengd tot 10,2 maanden met CC-486 vergeleken met 4,8 maanden bij placebo (p<0,001). Deze klinische voordelen van CC-486 werden geobserveerd in het merendeel van de onderzochte subgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in beide groepen bestonden uit gastro-intestinale events van graad 1 of 2. Veelvoorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 waren neutropenie (41% bij CC-468 versus 24% bij placebo) en trombocytopenie (22% bij CC-468 versus 21% bij placebo). De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd gehandhaafd tijdens behandeling met CC-468.
Daarmee concluderen de onderzoekers dat onderhoudsbehandeling met CC-486 bij oudere AML-patiënten, die na chemotherapie in remissie zijn, geassocieerd is met een significant langere relapsvrije en algehele overleving vergeleken met placebo. De bijwerkingen van deze behandeling bestonden voornamelijk uit gastro-intestinale symptomen en neutropenie. De kwaliteit van leven leek niet significant te worden beïnvloed door de behandeling.
3. Azacitidine en venetoclax bij onbehandelde acute myeloïde leukemie
DiNardo et al., N Engl J Med. 2020
Oudere AML-patiënten hebben zelfs als ze behandeld worden met een hypomethylerend middel een slechte prognose. In de huidige studie werden onbehandelde AML-patiënten, die niet in aanmerking kwamen voor inductiebehandeling gerandomiseerd toegewezen om ofwel azacitidine plus venetoclax, of azacitidine plus placebo te ontvangen. Alle patiënten ontvingen een standaarddosis azacitidine (75 mg/m2 lichaamsoppervlakte, subcutaan of intraveneus) en oraal eenmaal daags 400 mg venetoclax of placebo, in 28-daagse cycli. Het primaire eindpunt van deze studie was de algehele overleving.
De ‘intention-to-treat’-populatie omvatte 431 patiënten, waarvan 286 azacitidine plus venetoclax ontvingen (ventoclaxgroep) en 145 patiënten azacitidine plus placebo toegediend kregen (placebogroep). De mediane leeftijd van de studiedeelnemers was 76 jaar in beide behandelingsarmen (bereik: 49-91). Na een mediane follow-upduur van 20,5 maanden was de mediane algehele overleving in de venetoclaxgroep 14,7 maanden vergeleken met 9,6 maanden in de placebogroep (hazardratio 0,66 [95%-BI]: 0,52-0,85; p<0,001). Volledige remissie werd vaker geobserveerd in de venetoclaxgroep dan in de placebogroep (36,7% versus 17,9%; p<0,001). Belangrijke bijwerkingen die optraden waren misselijkheid van enige graad (44% bij venetoclax versus 35% bij placebo) en graad ≥3-trombocytopenie (45% bij venetoclax versus 38% bij placebo), -neutropenie (42% bij venetoclax versus 28% bij placebo) en febriele neutropenie (42% bij venetoclax en 19% bij placebo). In de venetoclaxgroep vond bij 85% van de patiënten een infecties van enige graad plaats, vergeleken met bij 67% in de placebogroep. Ernstige bijwerkingen vonden plaats bij 83% en 73% van de patiënten in de venetoclax- en placebogroep, respectievelijk.
4. Eprenetapopt plus azacitidine bij TP53-gemuteerd myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie
Cluzeau et al., J Clin Oncol. 2021
Zowel patiënten met TP53-gemuteerd (TP53m) AML als met TP53m-myelodysplastisch syndroom (MDS) hebben een slechte prognose, ongeacht welke behandeling ze ondergaan. Bij deze patiënten wordt een responspercentage van 40% (20% volledige remissie, ‘complete remission’, CR) geobserveerd bij behandeling met enkel azacitidine. Hierbij is de responsduur kort en de mediane algehele overleving ongeveer 6 maanden. Het nieuwe geneesmiddel eprenetapopt (APR-246) zorgt ervoor dat het p53-eiwit een nieuwe conformatie aanneemt en reactiveert daarmee de functies van dit eiwit die zorgen voor celdood en het stilvallen van de celcyclus.
In deze fase II-studie werd de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van eprenetapopt plus azacitidine onderzocht bij onbehandelde TP53m-AML- en MDS-patiënten die hoog of erg hoog scoren volgens het IPSS-R.
In totaal werden 52 TP53m-patiënten geïncludeerd in de studie, waarvan 34 met MDS en 18 met AML (7 hadden >30% blasten). Bij de MDS-patiënten werd een algeheel responspercentage geobserveerd van 62%, waarvan 47% CR, met een mediane responsduur van 10,4 maanden. Bij de AML-patiënten was het algeheel responspercentage 33%, waarvan 17% CR. Bij AML met <30% blasten was de CR 27%, vergeleken met 0% bij de AML-patiënten met >30% blasten. Onder de responders kon bij 73% aan de hand van ‘next-generation sequencing’ geen TP53 worden gedetecteerd (de frequentie van de allelvariant was <5%). De voornaamste behandelingsgerelateerde bijwerkingen die werden geobserveerd waren febriele neutropenie (36%) en neurologische bijwerkingen (40%). Deze neurologische bijwerkingen waren gecorreleerd met een lagere glomerulaire filtratiesnelheid bij start van de behandeling (p<0,01), met een hogere leeftijd (p=0,05). Deze bijwerkingen verdwenen bij een tijdelijke behandelingsonderbreking en traden niet opnieuw op na een passende dosisreductie van eprenetapopt. Na een mediane follow-upduur van 9,7 maanden was de mediane algehele overleving 12,1 maanden bij alle MDS-patiënten, 13,9 maanden bij AML-patiënten met <30% blasten en 3,0 maanden bij AML met >30% blasten.
Daarmee concludeerden de onderzoekers dat eprenetapopt gecombineerd met azacitidine bij deze zeer hoogrisico TP53-gemuteerde MDS- en AML-patiënten veilig was en geassocieerd was met zowel een hoger algeheel responspercentage en meer volledige remissies, als met een langere algehele overleving vergeleken met eerder gerapporteerde data betreffend het gebruik van alleen azacitidine.
5. Prospectieve vergelijking van uitkomsten na azacitidine en decitabine bij AML-patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie
Zeidan et al., Blood. 2022
Bij oudere en niet-fitte AML-patiënten die recentelijk zijn gediagnosticeerd zijn de hypomethylerende middelen azacitidine en decitabine belangrijke behandelingsopties. Hoewel azacitidine en decitabine wijdverbreid ingezet zijn de afgelopen 15 jaar, hebben er tot dusver geen grote gerandomiseerde studies plaatsgevonden waarin beide middelen direct vergeleken worden. Daarom werden in de huidige prospectieve fase III-studie de klinische uitkomsten na behandeling met decitabine vergeleken met azacitidine bij recent gediagnosticeerde oudere en niet-fitte AML-patiënten. Eerdere behandeling met decitabine of azacitidine was niet toegestaan.
Patiënten werden door een arts toegewezen om de zorgstandaard bestaande uit azacitidine, decitabine of een lage dosis cytarabine te ontvangen waarna ze 1:1 gerandomiseerd toegewezen werden om guadecitabine of de zorgstandaard te ontvangen. Azacitidine werd intraveneus of subcutaan toegediend met een dosis van 75 mg/m2 per dag gedurende 7 dagen terwijl decitabine intraveneus toegediend werd met een dosis van 20 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen. Naar inzicht van de onderzoeker was blootstelling aan standaard ondersteunende zorg zoals granulocyt-koloniestimulerende factor toegestaan in beide groepen. De behandeling werd toegediend in 28-daagse cycli en werd voortgezet tot er sprake was van ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Deze post-hoc-analyse omvat de patiënten die behandeld werden met azacitidine of decitabine in de zorgstandaard-arm van de studie. Overige resultaten van de ASTRAL-1-studie zijn reeds gepresenteerd en zullen door middel van andere publicaties naar buiten worden gebracht. Uit deze post-hoc-analyse is gebleken dat de klinische uitkomsten van behandeling met azacitidine of decitabine bij AML-patiënten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie vergelijkbaar waren. In het geval van beide geneesmiddelen hadden geen van de beoordeelde patiënt-, ziekte- of moleculaire karakteristieken voorspellende waarde wat betreft de uitkomsten. Daarmee concluderen de auteurs dat azacitidine en decitabine op vergelijkbare wijze ingezet kunnen worden bij de behandeling van oudere en niet-fitte AML-patiënten.
6. Moleculaire karakteristieken van gemuteerd TP53 acute myeloïde leukemie en hoog-risico myelodysplastisch syndroom
Grob et al., Blood. 2022
Omdat er onder de TP53-mutante AML-patiënten en myelodysplastisch syndroom met exces aan blasten (MDS-EB)-patiënten substantiële heterogeniteit is, is het moeilijk om de prognostische impact van deze mutatie in te schatten. Om deze reden is een diepgaande klinische en moleculaire analyse van TP53-gemuteerd AML en MDS-EB uitgevoerd waarmee de moleculaire eigenschappen gedetailleerd in kaart kunnen worden gebracht, en de associatie tussen deze eigenschappen en de overleving kan worden onderzocht. Om dit te bereiken werd ‘next-generation sequencing’ uitgevoerd op 2.200 AML/MDS-EB-monsters, waarna de allelstatus (mono- of bi-allelisch) van de TP53-mutant, het aantal TP53-mutaties, de grootte van de TP53-mutantkloon, gelijktijdige mutaties, cytogenetica en de TP53-mutant moleculaire minimale restziekte werden beoordeeld. Vervolgens werd de associatie tussen deze eigenschappen en de algehele overleving onderzocht.
Bij 230 (10,5%) patiënten werden TP53-mutaties gedetecteerd waarbij de mediane allelvariantfrequentie 47% was. Bij 174 (76%) patiënten werd een bi-allelische status van de TP53-mutant waargenomen. Bij 49 (21%) patiënten werden meerdere TP53-mutaties geobserveerd en bij 113 (49%) patiënten werden gelijktijdig ook andere mutaties vastgesteld. Deze eerder genoemde moleculaire eigenschappen van gemuteerd TP53 verschilden niet significant tussen de monsters afkomstig van AML- of MDS-EB-patiënten. Patiënten met gemuteerd TP53 vertoonden een ongunstige 2-jaars algehele overleving van 12,8%, zonder verschil in overleving tussen patiënten met AML of MDS-EB. Geen van de onderzochte moleculaire eigenschappen was significant geassocieerd met overleving bij AML- of MDS-EB-patiënten met gemuteerd TP53. Bij de meeste patiënten (73%) bleven de TP53-mutaties tijdens volledige remissie detecteerbaar via diepe sequencing. De detectie van resterende TP53-mutaties was niet geassocieerd met overleving. Gebaseerd op deze data menen de onderzoekers dat TP53-gemuteerde AML en MDS-EB beschouwd zouden moeten worden als onderscheidend moleculair ziektebeeld.
7. De 5e editie van het World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloïde en histiocytische/dendritische neoplasma’s
Khoury et al., Leukemia. 2022
In dit artikel wordt het nieuwe classificatieschema van de WHO voor myeloïde en histiocytische/dendritische neoplasma’s samengevat en wordt een overzicht gegeven van de beredenering en principes onderliggend aan de aanpassingen sinds de vorige editie.
Hoewel de definitie en diagnose van ziektesoorten nog steeds gebaseerd is op meerdere klinische en pathologische parameters zijn de diagnostische criteria verfijnd en is er de nadruk gelegd op bruikbare therapeutische en prognostische biomarkers. Wanneer mogelijk zal het ziektebeeld worden gedefinieerd op basis van genetische informatie, maar er wordt gestreefd naar een classificatiesysteem dat wereldwijd inzetbaar is.
Het resultaat van de herziening is een verbeterde, hedendaagse, en op bewijs gebaseerde classificatie van myeloïde en histiocytische/dendritische neoplasma’s gebaseerd op moleculaire biologie. Deze is bovendien opgebouwd op een manier die in toekomst opschaling toestaat wanneer nieuwe ontdekkingen in het vakgebied toegevoegd moeten worden aan toekomstige edities.
Aanpassingen die zijn gedaan sinds de vorige versie betreffen bijvoorbeeld het regroeperen en herplaatsen van histiocytische/dendritische neoplasma’s in het classificatieschema achter myeloïde neoplasma’s. Daarnaast is de proliferatie van volwassen pDC’s geherdefinieerd, zijn de diagnostische criteria van BPDCN verfijnd en is ALK-positieve histiocytose als nieuwe ziekte-entiteit geïntroduceerd.
8. Internationale consensusclassificatie van myeloïde neoplasma’s en acute leukemie: integrering van morfologische, klinische en genomische data
Arber et al., Blood. 2022
De classificatie van myeloïde neoplasma’s en acute leukemie is voor het laatst in 2016 geüpdatet binnen een samenwerking tussen de WHO, de Society for Hematopathology en de European Association for Haematopathology. Door nieuwe inzichten in de biologische achtergrond van hematologische maligniteiten, de praktische ervaring die is opgedaan door de toepassing van de WHO classificatie uit 2016 en de resultaten van nieuwe klinische studies is het duidelijk geworden dat er een noodzaak is voor verdere revisie en het up-to-date brengen van het classificatiesysteem uit 2016.
De auteurs (experts op het gebied van de klinische, pathologische en genetische aspecten van myeloïde neoplasma’s en acute leukemie) hebben de International Consensus Classification (ICC) van myeloïde neoplasma’s en acute leukemie ontwikkeld. Dit werd bereikt door middel van een aanpak gericht op meerdere parameters, met het definiëren van echte ziekte-entiteiten als hoofddoel van het consensusproces, inclusief de introductie van nieuwe entiteiten en de verfijning van bestaande diagnostische categorieën gebaseerd op de tot heden geaccumuleerde data. De ICC richt zich op het faciliteren van de diagnostisering en het prognosticeren van deze neoplasma’s, waardoor de behandeling van de betroffen patiënten uiteindelijk verbeterd kan worden en nieuwe klinische studies op innovatieve wijze kunnen worden ontworpen. De ICC onderscheidt zich van de WHO-classificatie doordat de ICC tot stand is gekomen in samenwerking met een klinisch adviescomité.
9. Ontwikkelingen en uitdagingen van FLT3-remmers bij acute myeloïde leukemie
Ge et al., Front. Oncol. 2022
Eén van de meest voorkomende genetische mutaties bij AML is een mutatie in FLT3. Deze mutatie wordt gevonden bij ongeveer een derde van de nieuw gediagnosticeerde patiënten. Afwijkende signalering via de FLT3-receptor kan belangrijke gevolgen hebben voor de biologie van AML en daarmee ook voor het klinische management van AML-patiënten.
In de afgelopen jaren zijn op FLT3-gerichtte behandelingen gebruikelijk geworden voor de behandeling van FLT3-ITD/TKD-gemuteerd AML en deze behandelingen hebben geleid tot een substantiële verlenging van de overleving bij de betroffen patiënten. Tegelijkertijd heeft het wijdverspreide gebruik van next-generation sequencing geleid tot de ontdekking van een reeks niet-canonieke FLT3-mutaties, inclusief puntmutaties en kleine inserties of deleties. Sommige van deze mutaties kunnen mogelijk de stroomafwaartse fosforylatie en de gevoeligheid voor FLT3-remmers beïnvloeden, hoewel de correlatie tussen klinische uitkomsten onduidelijk blijft.
Hoewel er substantiële vooruitgang is gemaakt met het gebruik van op FLT3-gerichte behandelingen is resistentie tegen deze middelen een belangrijk probleem geworden. De mechanismen die onderliggend zijn aan resistentie tegen FLT3-remmers kunnen ruwweg worden onderverdeeld in primaire resistentie en secundaire resistentie. Bij primaire resistentie is er sprake van abnormaliteiten in signaleringsfactoren zoals FL, CXCL12 en FGF2. Secundaire resistentie is voornamelijk gebaseerd op ‘on-target’ mutaties en ‘off-target’ afwijkingen. Om dit probleem te overkomen zijn nieuwe middelen zoals FF-10101 ontwikkeld en onderzocht, wat tot hoopvolle bevindingen geleid heeft. Behandelingsstrategieën die zich tegelijkertijd richten op meerdere doelen geassocieerd met FLT3 en abnormale signaleringsfactoren worden momenteel ontwikkeld en vertonen tot dusver veelbelovende resultaten.
10. Doelgerichte en cytotoxische behandelingen als onderhoudsbehandeling voor AML-patiënten die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie
Patel et al. Blood. 2021
In de afgelopen jaren zijn meerdere geneesmiddelen voor de behandeling van AML goedgekeurd door de FDA. De rol van onderhoudsbehandelingen bij AML is onduidelijk door een gebrek aan werkzaamheid en toegenomen toxiciteit van de klassieke chemotherapieën. Meerdere klinische studies hebben een voordeel aangetoond qua ziektevrije overleving voor diverse geneesmiddelen wanneer deze als onderhoudsbehandeling ingezet worden bij AML-patiënten die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie. Recent onderzoek heeft uitgewezen dat behandeling met oraal toegediende hypomethylerende geneesmiddelen voordeel biedt wat betreft de algehele overleving en ziektevrije overleving, wanneer ze worden ingezet als onderhoudsbehandeling bij AML.
In deze review wordt de relevante data over onderhoudstherapie gepresenteerd, waarbij de focus ligt op cytotoxische antimetaboliet chemotherapeutica, hypomethylerende middelen, doelgerichte geneesmiddelen en immuuntherapeutica. De aanpak van onderhoudstherapie anno 2021 wordt besproken en een gepersonaliseerde aanpak die wordt bijgesteld voor minimale restziekte en gebaseerd is op de beste beschikbare data wordt gepresenteerd.
11. 2021-update over MRD bij AML: een consensusdocument van de European LeukemiaNet MRD Working Party
Heuser et al., Blood. 2021
De minimale restziekte (‘measurable residual disease’, MRD) is een belangrijke biomarker bij AML en heeft zowel prognostische, voorspellende, monitorende en werkzaamheid-respons-beoordelende waarde. De European LeukemiaNet (ELN) MRD Working Party evalueert continue de standaardisatie en harmonisatie van MRD en heeft op basis van de ontwikkelingen in het veld een geüpdatete versie van de ELN MRD-aanbevelingen uitgebracht.
Belangrijke veranderingen die tot stand kwamen betroffen de technische vereisten voor op next-generation sequencing-gebaseerde MRD-testen en integratieve MRD-beoordelingen onafhankelijk van technologie. Andere onderwerpen waren bijvoorbeeld het gebruik van MRD als prognostisch en surrogaat eindpunt bij het testen van geneesmiddelen, het selecteren van de techniek, het materiaal en de juiste tijdspunten bij de beoordeling van MRD, en de klinische gevolgen van het beoordelen van MRD. Naast technische aanbevelingen gericht op zowel flow als moleculaire MRD-analyse presenteren de auteurs ook MRD-grenswaarden, wordt de MRD-respons gedefinieerd en wordt gedetailleerd uitgelegd hoe MRD-resultaten gerapporteerd en gecombineerd moeten worden in het geval van een combinatie van meerdere technieken.
