Namens de NTVH-literatuurcommissie: D. Claushuis, B. van Erven, T. Grob, E. Hesius, L. Falke, T. Flinsenberg en C. Alderweireld, deze editie met medewerking van dr. Maarten Corsten, hematoloog bij Meander MC.
“In één oogopslag op de hoogte, met deze selectie van klinisch relevante literatuur van de laatste twee jaar”
1. Validatie van een op flowcytometrie gebaseerd monocyten-assay voor de diagnose van CMML
Wagner-Ballon et al., Clin Cytometry. 2021
Om de diagnostisering van chronische myelomonocytische leukemie (CMML) eenvoudiger te maken is een monocyten-assay ontwikkeld. Met dit assay kunnen de monocyt-profielen in het perifere bloed geëvalueerd worden met behulp van flowcytometrie, waardoor onderscheid gemaakt kan worden tussen CMML en andere veroorzakers van monocytose. In het monocyten-assay wordt een bloedmonster geclassificeerd als zijnde afkomstig van een patiënt met CMML wanneer de fractie klassieke monocyten (cMo) hoger is dan 94%. Om de betrouwbaarheid van dit assay vast te stellen is een grote validatiestudie nodig, uitgevoerd in meerdere studiecentra. Hierin moet ook de toepasbaarheid van het assay bij beenmergmonsters onderzocht worden, omdat bloedmonsters niet altijd voorhanden zijn.
Bloed- en beenmergmonsters van patiënten met monocytose werden onderworpen aan het monocyten-assay in 10 verschillende studiecentra, waarbij gebruik gemaakt werd van geharmoniseerde studieprotocollen. De data werd op geblindeerde wijze nogmaals geanalyseerd, waarna de cMo-percentages van beide analyses vergeleken werden. Wanneer mogelijk werd ook informatie over bevestigde diagnoses verzameld.
Uit de vergelijking (n=267) bleek een significante correlatie (r=0,88) tussen de uitkomsten van beide analyses, waaruit geen vooringenomenheid bleek. Bij 212 patiënten was een bevestigde diagnose beschikbaar, met een sensitiviteit van 94% en een specificiteit van 84%. Van de CMML-patiënten vertoonden 95/101 patiënten ≥94% cMo, terwijl bij 83/99 van de patiënten met reactieve monocytose en 10/12 patiënten met myeloproliferatieve neoplasmata met monocytose <94% cMo werden gevonden. De analyse bevestigde daarnaast de drempelwaarde van 94% cMo. Uit de vergelijking van bloedmonsters met beenmergmonsters (n=117) bleek een sensitiviteit van 87% en specificiteit van 80%, met een goede correlatie tussen de 43 gematchte bloed- en beenmergmonsters.
Daarmee is uit deze multicenterstudie gebleken dat een monocyten-assay met een drempelwaarde van 94% cMo betrouwbaar CMML kan diagnosticeren. Naast hoge sensitiviteit en specificiteit bij bloedmonsters kan dit assay ook toegepast worden op beenmergmonsters.
2. Internationale consensusclassificatie van myeloïde neoplasmata en acute leukemie: integrering van morfologische, klinische en genomische data
Arber et al., Blood. 2022
In de nieuwe classificatie van myeloïde neoplasmata en acute leukemie van 2022 zijn enkele aanpassingen voor CMML ten opzichte van de classificatie in 2016.
Verschillen zijn onder andere een aangepaste classificatie (categorie CMML-0 is komen te vervallen) waarbij er nu sprake is van of CMML-1 (<5% blasten in perifeer bloed (PB), <10% in beenmerg (BM)) of CMML-2 (5%-19% blasten PB, 10%-19% in BM, of Auerse staven). Daarnaast wordt er meer nadruk gelegd op de aanwezigheid van clonaliteit, onder andere door nieuwe inzichten met betrekking tot de frequente vondsten van mutaties in ‘splicing’-genen zoals SRSF2, TET2 en ASXL1 en epigenetische veranderingen bij CMML. Ook is het mogelijk om, bij aangetoonde clonaliteit, CMML te diagnosticeren bij een monocytenconcentratie van 0,5-1,0 × 109/l, mits de monocyten ≥10% van het totaal aantal leukocyten bedragen.
3. Een prognostische score die het mutatieprofiel en de klinische eigenschappen van CMML-patiënten die stamceltransplantatie ondergaan omvat
Gagelmann et al., Blood Adv. 2021
De risicostratificatie voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CMML is verbeterd nadat mutatiestatus is toegevoegd. Stamceltransplantatie kan mogelijk tot genezing leiden bij CMML, maar patiëntenselectie is hiervoor essentieel in verband met relevante transplantatie-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. In de huidige studie werd de impact van de mutatiestatus in combinatie met klinische symptomen op post-transplantatie uitkomsten onderzocht. De studie omvatte 240 patiënten met een mediaan follow-upduur van 5,5 jaar. Er werd een significante associatie geobserveerd tussen de aanwezigheid van ASXL1– en/of NRAS-mutaties en verslechterde overleving. Uit een multivariabele analyse bleek dat ASXL1– en/of NRAS-mutaties (hazardratio (HR): 1,63), >2% blasten in het beenmerg (HR: 1,70), en een toename in comorbiditeitsindex (continue HR: 1,16) onafhankelijk geassocieerd waren met een slechtere overleving. Daarnaast werd een prognostische score ontwikkeld – de CMML-transplantatiescore. Deze score omvatte de volgende punten:
De CMML-transplantatiescore (bereik: 0-20) had een voorspellende waarde wat betreft overleving en non-relaps mortaliteit (p<0,001 voor beide). Vijf risicogroepen werden geïdentificeerd, met de volgende 5-jaars overlevingspercentages
De voorspellende waarde van de CMML-transplantatiescore bleef ook na validatie in stand, en vertoonde een hoge mate van accuraatheid na kalibratie. De voorspellingen gedaan aan de hand van de CMML-transplantatiescore waren superieur aan bestaande scores die ontwikkeld zijn voor de non-transplantatie setting, waardoor er een significante herziening van de risicoclassificatie plaatsvond. De CMML-transplantatiescore omvatte daarmee zowel informatie over mutaties als klinische data, en was van prognostische waarde bij patiënten die transplantatie ondergingen. Hiermee zou de CMML-transplantatiescore behulpzaam kunnen zijn bij het geven van gepersonaliseerde medische adviezen.
4. Oligomonocytische en symptomatische CMML vertonen vergelijkbare klinische, genomische en immunofenotypische eigenschappen
Calvo et al., Blood Adv. 2020
Oligomonocytische CMML (OM-CMML) is gedefinieerd als zijnde een myelodysplastisch syndroom (MDS) of myelodysplastisch/myeloproliferatief neoplasma, wat niet geclassificeerd kan worden met relatieve monocytose (≥10% monocyten) en een monocyten-telling van 0,5-<1 x109/L. Deze patiënten vertonen klinische en genomische eigenschappen die vergelijkbaar zijn met symptomatische CMML, hoewel ze momenteel meestal gecategoriseerd worden als MDS volgens de WHO classificatie uit 2017.
In deze studie zijn de klinische pathologische eigenschappen van 40 patiënten met OM-CMML geanalyseerd en vergeleken met die van 56 patiënten met symptomatische CMML. De onderzoekers observeerden vergelijkbare klinische, morfologische en cytogene eigenschappen bij beide groepen. Daarnaast werd ook bij OM-CMML het voor CMML karakteristieke complexe moleculaire profiel waargenomen, met uitzondering van een lager percentage mutaties in de RAS-signaleringscascade. Van de onderzochte genen bleek alleen het CBL-gen significant minder vaak gemuteerd te zijn. Immunofenotypisch gezien werd OM-CMML gekarakteriseerd door >94% klassieke monocyten en CD56- en/of CD2-positiviteit van de monocyten in het perifere bloed, wat vergelijkbaar was met symptomatische CMML. De drempelwaarde van 94% klassieke monocyten bleek nauwkeurig de CMML-diagnose te voorspellen (sensitiviteit: 90,7%, specificiteit: 92,2%), zelfs wanneer OM-CMML werd beschouwd als CMML-subtype (sensitiviteit: 84,9%, specificiteit: 92,1%) in de 233 onderzochte patiënten. Daarmee ondersteunen deze bevindingen de beschouwing van OM-CMML als zijnde een distinctief CMML-subtype.
5. Decitabine vergeleken met hydroxyureum voor de behandeling van geavanceerde, proliferatieve CMML
Itzykson et al., J Clin Oncol. 2022
Hydroxyureum (HY) is een referentiebehandeling voor gevorderde myeloproliferatieve neoplasmata. Deze studie is een gerandomiseerde fase III-studie waarin HY wordt vergeleken met decitabine (DAC) bij geavanceerde myeloproliferatieve CMML. De patiënten waren recentelijk gediagnosticeerd met gevorderde ziekte en werden gerandomiseerd 1:1 toegewezen tot intraveneuze DAC (20 mg/m2/dag, dag 1-5) of HY (1-4 g/dag), in 28-daagse cycli. Het primaire eindpunt van de studie was de eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS), waarbij sterfte, acute myelomonocytische leukemie (AML), en progressie als events golden.
In totaal ontvingen 170 patiënten DAC (n=84) of HY (n=86). De mediaan leeftijd van de deelnemers was respectievelijk 72 en 74 jaar, met een mediane WBC-telling van 32,5 x 109/L en 31,2 x 109/L. Van de DAC-patiënten had 33% CMML-2, vergeleken met 31% van de HY-patiënten. De patiënten in de DAC-arm ontvingen mediaan genomen 5 cycli, vergeleken met 6 cycli in de HY-arm. Na een mediaan follow-upduur van 17,5 maanden was de mediaan EFS 12,1 maanden voor de DAC-patiënten versus 10,3 maanden voor de HY-patiënten (hazardratio (HR) [95%-BI]: 0,83 [0,59-1,16]; p=0,27). Er werd geen significante interactie geobserveerd tussen het behandelingseffect en het aantal blasten of bloedplaatjes, anemie, CMML prognostisch scoringssysteem, Groupe Francophone des Myelodysplasies of CMML prognostisch scoringssysteem-mol risico. Van de DAC-patiënten bereikten er 53 (63%) een respons, vergeleken met 30 van de HY-patiënten (35%; p=0,0004). De mediaan responsduur was vergelijkbaar in beide studiearmen (DAC: 16,3 maanden, HY: 17,4 maanden; p=0,90). De mediaan algehele overleving was respectievelijk 18,4 en 21,9 maanden voor DAC- en HY-patiënten (p=0,67). Vergeleken met HY verminderde DAC significant het risico op CMML-progressie of transformatie tot AML (specifieke HR [95%-BI]: 0,62 [0,41-0,94]; p=0,005) ten koste van sterfte zonder progressie of transformatie (specifieke HR [95%-BI]: 1,55 [0,82-2,9]; p=0,04).
Op basis van deze data concluderen de onderzoekers dat behandeling met DAC de EFS van patiënten met gevorderde myeloproliferatieve CMML niet verbetert in vergelijking met de referentiebehandeling bestaande uit HY.
6. De rol van allogene transplantatie in CMML
Robin et al., Blood. 2022
Om het overlevingsvoordeel van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HCT) bij CMML te bepalen is er gekeken naar een retrospectief cohort van CMML-patiënten tussen 18-70 jaar oud, die gediagnosticeerd werden tussen 2000-2015. De patiëntendata was afkomstig uit een internationale CMML-dataset (n=730) en het EMBT-register (n=384). De prognostische impact van allo-HCT werd geanalyseerd via univariabele en multivariabele modellen, waarbij gecorrigeerd werd voor leeftijd, geslacht, CMML prognostisch scoringssysteem (laag of gemiddeld – 1 gegroepeerd als laag-risico, gemiddeld – 2 of hoog als hoger-risico) tijdens diagnose, en AML-transformatie. Uit de univariabele analyse is gebleken dat patiënten met laag-risico CMML een 5-jaars algehele overleving hebben van 20% bij allo-HCT vergeleken met 42% zonder allo-HCT (p<0,001). Onder hoog-risico patiënten was de 5-jaars algehele overleving 27% mét versus 15% zonder allo-HCT (p=0,13). In de multistaat-analyse verminderde het ondergaan van allo-HCT voor AML-transformatie de algehele overleving in patiënten met laag-risico CMML. Daarnaast voorspelde dit model een overlevingsvoordeel voor mannen met hoog-risico CMML. Uit een multivariabele analyse van laag-risico patiënten bleek dat het uitvoeren van allo-HCT voor AML-transformatie het risico of sterfte in de eerste 2 jaar na transplantatie significant liet toenemen (HR: 1,46; p=0,01), maar daarna niet meer (HR: 0,60; p=0,09). Daarmee leidt het ondergaan van allo-HCT voor AML-transformatie tot een lagere levensverwachting bij laag-risico patiënten, maar kan deze behandeling wel overwogen worden bij hoog-risico patiënten.
7. Uitkomsten bij CMML-patiënten die behandeld worden niet-curatieve behandelingen
Pleyer et al., Lancet Haematol. 2021
De goedkeuring van hypomethylerende middelen voor de behandeling van patiënten met CMML is gebaseerd op studies gedaan met patiënten met myelodysplastische syndromen. Het doel van de huidige studie was het onderzoeken of hypomethylerende middelen voordeel bieden aan patiëntsubgroepen met CMML in vergelijking met andere behandelingen.
Tijdens deze retrospectieve cohortstudie is data verzameld afkomstig uit 38 studiecentra in de Verenigde Staten en Europa. De data kwam van niet-geselecteerde patiënten met de diagnose CMML, die ook voor deze diagnose behandeld werden. Patiënten met AML of waarvan geen behandelingsdata beschikbaar was werden geëxcludeerd. Uitkomsten van de studie waren algehele overleving, tijd tot volgende behandeling en tijd tot transformatie van CMML naar AML. Analyses werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, aantal bloedplaatjes en CMML-specifiek prognostisch scoringssysteem (CPSS). Patiënten werden gegroepeerd op basis van hun eerste behandeling (hydroxyureum, hypomethylerende middelen of intensieve chemotherapie) en gestratificeerd naar risico, gebaseerd op aantal blasten, Frans-Amerikaan-Brits-subtype (myelodysplastisch en myeloproliferatief), CPSS, WHO 2016-subtype en het voldoen aan de deelnamecriteria van de DACOTA-studie.
In totaal werd de data van 949 CMML-patiënten bestudeerd, met een mediaan follow-upperiode van 23,4 maanden (interkwartielbereik (IKB): 11,5-42,3) vanaf diagnose en 16,2 maanden (IKB: 6,6-31,6) sinds de start van de eerstelijnsbehandeling. Van deze patiënten hadden er 597 (63%) myeloproliferatieve CMML. In de eerste lijn werd bij 412 (43%) patiënten een hypomethylerend middel ingezet, bij 391 (41%) hydroxyureum en bij 83 (9%) intensieve chemotherapie. De aangepaste mediane algehele overleving voor patiënten behandeld met hydroxyureum versus hypomethylerende middelen was 15,6 (95%-BI: 13,1-17,3) versus 20,7 (95%-BI: 17,9-23,4) maanden (hazardratio (HR) [95%-BI]: 1,39 [1,17-1,65]; p=0,0002). Voor patiënten behandeld met intensieve chemotherapie was dit 14,0 maanden vergeleken met 20,7 maanden bij hypomethylerende middelen (HR [95%-BI]: 1,55 [1,16-2,05]; p=0,0027).
Bij patiënten met myelodysplastische CMML en <10% blasten (n=182, 21%) werd geen voordeel in algehele overleving gevonden voor hypomethylerende middelen terwijl patiënten met myelodysplastische CMML en >10% blasten (n=111, 13%) een overlevingsvoordeel van 14,4 maanden versus 9,4 maanden (p=0,0014). Onder patiënten met myeloproliferatieve CMML met <10% blasten (n=345, 40%) bleek dat zij die nooit behandeld werden met een hypomethylerend middel een significant slechtere overleving hadden (13,1 maanden versus 24,7 maanden; p=0,0002). Hetzelfde was waar voor de patiëntsubgroep met myeloproliferatieve CMML en >10% blasten (6,6 maanden versus 15,5 maanden; p=0,0002).
Bij patiënten met myeloproliferatieve CMML was de mediane algehele overleving 12,6 maanden (95%-BI: 10,7-15,0) vergeleken met 17,6 maanden (95%-BI: 14,8-21,5) respectievelijk voor behandeling met hydroxyureum versus hypomethylerende middelen (HR [95%-BI]: 1,38 [1,12-1,70]; p=0,0027). Binnen deze subpopulatie was de mediane algehele overleving respectievelijk 12,3 (95%-BI: 8,4-16,6) versus 17,6 (95%-BI: 14,8-21,5) maanden voor eerstelijnsbehandeling met intensieve chemotherapie versus hypomethylerende middelen (HR [95%-BI]: 1,44 [1,02-2,03]; p=0,040). Eerstelijnsgebruik van hypomethylerende middelen bood geen voordeel in algehele overleving bij patiënten met laag-risico ziekte (zoals myelodysplastisch CMML met <10% blasten, CMML-0 of laag-risico CPSS).
Op basis van deze data suggereren de onderzoekers dat hypomethylerende middelen de voorkeursbehandeling moeten zijn voor patiënten met hoog-risico CMML en myeloproliferatief CMML. De bevindingen duiden er daarnaast op dat CPSS een waardevol hulpmiddel is voor het identificeren van patiënten die het meest waarschijnlijk baat hebben bij hypomethylerende middelen. Om dit te bevestigen zou meer data uit prospectieve cohortstudies moeten worden verzameld.
8. Activiteit van op venetoclax gebaseerde therapie bij CMML
Montalban-Bravo et al., Leukemia. 2021
De werkzaamheid van venetoclax in combinatie met azacitidine voor de behandeling van CMML is nog niet eerder expliciet onderzocht. Hoewel deze geneesmiddelcombinatie werkzaam is gebleken wat betreft het verbeteren van de overleving bij AML-patiënten, is er een gebrek aan data over de effecten bij AML met myelodysplasie-gerelateerde veranderingen (‘myelodysplasia-related changes’, AML-MRC) dat voortkomt uit onbehandeld CMML. In deze studie werden patiënten geëvalueerd die in elke lijn van CMML-behandeling werden behandeld met op venetoclax-gebaseerde therapieën én AML-MRC-patiënten die in de eerste lijn met een op venetoclax-gebaseerde therapie behandeld werden.
In totaal werden 27 CMML-patiënten en 26 AML-MRC-patiënten geïncludeerd in de studie. De mediaan leeftijd van de CMML-patiënten was 70 jaar, en de meerderheid was gediagnosticeerd met myeloproliferatief CMML (56%), had CPSS-Moleculair gemiddeld-2/hoog-risico ziekte (81%), had gefaald op eerdere hypomethylerende middelen (74%) en was met ≥2 eerdere behandelingslijnen behandeld (33%).
Na mediaan 1 (bereik: 1-6) behandelingscyclus was het algeheel responspercentage onder CMML-patiënten 67%, waarvan 4% complete responsen (CR), 11% complete remissie in het merg met hematologische verbeteringen (mCR+HI) en 48% complete remissie in het merg (mCR), met een mediaan responsduur van 4 maanden (bereik: 1-14). Alle behandelingsnaïeve patiënten bereikten een respons: 1 (14%) CR, 3 (43%) mCR+HI, 2 (28%) mCR en 1 (14%) gedeeltelijke remissie (PR), met een mediaan responsduur van 6 maanden (bereik: 0-13). Twee (28%) ondergingen allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Onder patiënten met behandeld secundair AML-MRC die ≥1 eerdere behandelingslijnen ondergingen voor de voorafgaande CMML (inclusief hypomethylerende middelen) was het objectief responspercentage 75% (15/20), waaronder 25% CR en 55% CR/CRi/CRp met een mediaan responsduur van 3 maanden (bereik: 0-24). Drie van deze patiënten ondergingen later allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Met een mediaan follow-upduur van 12,9 maanden sinds de start van de behandeling was de algehele overleving respectievelijk niet bereikt, 9 en 12,1 maanden bij de behandelingsnaïeve CMML, CMML met relapsen, en AML-MRC groep.
Daarmee concluderen de onderzoekers dat hun data suggereert dat de combinatie van hypomethylerende middelen met venetoclax kan worden beschouwd als behandelmogelijkheid bij CMML en bij zowel post-CMML en post-MDS AML-MRC, als overbruggingsbehandeling totdat een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie uitgevoerd kan worden.
9. Eltrombopag voor myelodysplastische syndromen of CMML zonder overmatige blasten en trombocytopenie
Comont et al., Br J Haematol. 2021
Ondanks een gematigde prevalentie bij laag-risico myelodysplastische syndromen (MDS) en CML, blijft trombocytopenie een risico vormen op ernstige bloedingen, en de behandelingsmogelijkheden zijn beperkt. Er zijn maar een paar studies uitgevoerd naar het gebruik van eltrombopag (ELT), een agonist van de trombopoietinereceptor, bij deze patiënten.
In deze retrospectieve, multicenter-studie werd ELT toegediend aan 50 MDS- en 11 CMML-patiënten, zonder overmatige blasten en met <50 x 109/L bloedplaatjes in een ‘real life’-setting. Een bloedplaatjes-respons vond plaats bij 47 (77%) patiënten. De mediaan responsduur was 8 (bereik: 0-69) maanden. Geen van de 8 responders die stopten met ELT ervoeren na mediaan 16 (bereik: 6-23) maanden een relaps. Hoewel 36% van de patiënten anticoagulantia of anti-aggregatiemiddelen ontvingen, ervoer maar 10% van de patiënten een bloeding van graad ≥3. Trombotische events werden geobserveerd bij 6 (10%) patiënten, waarvan 5 voorafgaand aan de studie arteriële of veneuze trombose hadden ervaren. Progressie tot AML vond plaats bij 4 (7%) patiënten. Daarmee bleek uit deze ‘real life’-studie dat ELT effectief en verdraagbaar is bij MDS/CMML-patiënten zonder overmatige blasten.
10. Azacitidine plus venetoclax bij patiënten met hoog-risico MDS of CMML
Bazinet et al., Lancet Haematol. 2022
Naast hypomethylerende middelen zoals azacitidine zijn ook andere therapeutische opties nodig voor de behandeling van hoog-risico myelodysplastisch syndroom (MDS). Venetoclax remt BCL-2 en heeft een synergetische werking met hypomethylerende middelen.
Daarom werd in de huidige studie de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige activiteit van azacitidine plus venetoclax onderzocht bij behandelingsnaïeve en recidiverende of refractaire hoog-risico patiënten met myelodysplastisch syndroom of CMML. In dit artikel worden de fase I-resultaten besproken van een single-center, dosisescalatie, dosisuitbreiding, fase I/II-studie. De patiënten waren >18 jaar oud en hadden meer dan 5% blasten in het beenmerg. Er werd geen ECOG-statusrestrictie gebruikt. Patiënten werden intraveneus of subcutaan behandeld met azacitidine (75 mg/m2) gedurende 5 dagen en kregen oraal venetoclax (100-400 mg) toegediend gedurende 7-14 dagen. De primaire uitkomst was veiligheid en verdraagbaarheid, en het bepalen van de maximaal verdraagbare dosis en de aanbevolen dosis azacitidine en venetoclax voor fase II van de studie. Alle patiënten die ten minste één dosis van de behandeling toegediend kregen werden geïncludeerd in de studie. Fase II van de studie liep op het moment van publicatie nog.
Fase I van deze studie omvatte 23 patiënten, waarvan er 17 (74%) niet eerder behandeld waren met een hypomethylerend middel en bij de andere 6 (26%) was behandeling met een hypomethylerend middel onsuccesvol. De meeste patiënten waren man (78%) en wit (91%), twee patiënten (9%) hadden een Aziatische afkomst. De mediaan follow-upduur was 13,2 maanden (interkwartielbereik (IKB): 6,8-18,3). De maximaal verdraagbare dosis werd niet bereikt en de aanbevolen dosis voor fase II werd vastgesteld op 75 mg/m2 azacitidine gedurende 5 dagen, plus 400 mg venetoclax gedurende 14 dagen. De meest voorkomende graad 3-4 bijwerkingen waren neutropenie (9/23, 39%), trombocytopenie (9/23, 39%), longinfecties (7/23, 30%) en febriele neutropenie (4/23, 17%). Tijdens de studie vonden drie sterfgevallen plaatst door sepsis, welke niet aan de behandeling toegeschreven werden. Het algehele responspercentage was 87% (95%-BI: 66-97).
Daarmee lijkt de combinatie van azacitidine met venetoclax verdraagbaar met bemoedigende activiteit bij patiënten met hoog-risico MDS of CMML.
11. CMML: de 2022-update over diagnose, risicostratificatie en onderhoudsbehandeling
Patnaik et al., Am J Hematol. 2022
CMML is een klonale hematopoëtische stamcelaandoening met overlappende kenmerken van myelodysplastische syndromen en myeloproliferatieve neoplasmata, en met een inherent risico op leukemische transformatie (~15% over 3-5 jaar).
De diagnose van CMML is gebaseerd op de aanwezigheid van aanhoudende (>3 maanden) perifere bloedmonocytose (≥1×109/l, monocyten ≥10%), meestal samen met beenmergdysplasie. Klonale cytogenetische afwijkingen komen voor bij ~30% van de patiënten, terwijl >90% somatische genmutaties heeft. Mutaties waarbij TET2 (~60%), SRSF2 (~50%), ASXL1 (~40%) en de oncogene RAS-signalering (~30%) betrokken zijn, komen vaak voor, terwijl de aanwezigheid van ASXL1– en DNMT3A-mutaties en de afwezigheid van TET2-mutaties een negatieve invloed hebben op de algehele overleving.
Moleculair geïntegreerde prognostische modellen zijn onder andere de Groupe Français des Myélodysplasies, het Mayo Molecular Model (MMM) en het CMML-specifieke prognostische model. Risicofactoren die in de MMM zijn opgenomen, zijn onder meer de aanwezigheid van truncerende ASXL1-mutaties, een absolute aantal monocyten >10×109/l, hemoglobine <10 g/dl, het aantal bloedplaatjes <100×109/l en de aanwezigheid van circulerende onrijpe myeloïde cellen. De MMM stratificeert CMML-patiënten in vier groepen: hoog (≥3 risicofactoren), gemiddeld-2 (2 risicofactoren), gemiddeld-1 (1 risicofactor) en laag (geen risicofactoren), met een mediane overleving van respectievelijk 16, 31, 59 en 97 maanden.
Hypomethylerende middelen zoals 5-azacitidine en decitabine worden vaak gebruikt, met algehele responspercentages van ~40-50% en complete remissiepercentages van ~7-17%, zonder invloed op de mutatielast van allelen. Allogene stamceltransplantatie is de enige potentieel curatieve optie, maar gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit.
12. Benadering van eerstelijnsbehandeling bij patiënten met geavanceerde CMML: hypomethylerende middelen of cytotoxische behandeling?
Liapis et al., Front Oncol. 2021
CMML is een zeldzame klonale hematologische maligniteit die kenmerken vertoont van zowel myelodysplastische syndromen als myeloproliferatieve neoplasmata. Het treft vooral ouderen met een mediane leeftijd bij diagnose van ongeveer 72 jaar.
De behandeling van CMML is uitdagend, en een opvallend probleem is het gebrek aan sterk klinisch bewijs uit grote gerandomiseerde klinische onderzoeken voor de behandeling van deze ziekte. Een ander probleem is dat patiënten met CMML zeer variabele responsen vertonen bij de bestaande behandelingen. Bijkomende uitdagingen zijn onder meer een bredere toepassing van de huidige kennis, een beter begrip van de pathogenese, de ontwikkeling van nieuwe therapieën en behandeling van refractaire gevallen/ziekteprogressie. Het is duidelijk dat er op dit gebied nog vooruitgang moet worden geboekt.
In deze review worden de beschikbare eerstelijnsbehandelingsopties voor geavanceerde CMML beschreven. De nadruk is gelegd op de keuze tussen hypomethylerende middelen en cytotoxische behandelingen, op basis van ziekte- en patiëntspecifieke kenmerken. Een juiste keuze tussen deze twee behandelingen zou kunnen leiden tot een betere kwaliteit van zorg voor patiënten met CMML.
Op basis van de artikelen beschreven in de review concluderen de auteurs dat hematopoëtische stamceltransplantatie een behandelingsoptie is bij jonge en fitte patiënten met een slechte prognose of ernstig symptomen. Verbetering van zowel de werkzaamheid als de veiligheid van hematopoëtische stamceltransplantatie zou deze behandeling toegankelijk kunnen maken voor een grotere groep patiënten. Onafhankelijk van het plaatsvinden van stamceltransplantatie adviseren de auteurs azacitidine als behandeloptie voor het verminderen van de leukemische last en om afhankelijkheid aan transfusie te voorkomen, inclusief patiënten met myeloproliferatief CMML. Inductiechemotherapie kan echter overwogen worden bij jongere patiënten met goed functionerende organen met een gevorderd ziektestadium en ≥10% blasten in het beenmerg. Hydroxyureum zou ingezet moeten worden bij oudere patiënten met gevorderd, myeloproliferatief CMML zonder ernstige anemie, trombocytopenie, overmatige blasten in het merg, slechte cytogenetica of hoogrisico CPSS.
13. Genomica van myelodysplastisch syndroom/myeloproliferatieve neoplasma-overlapsyndromen.
Patnaik et al., Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020
Myelodysplastisch syndroom (MDS)/myeloproliferatieve neoplasmata (MPN)-overlapsyndromen zijn uniek geclassificeerde neoplasmata die voorkomen bij zowel kinderen als volwassenen. Deze categorie bestaat uit 5 neoplastische subtypen: CMML, juveniele myelomonocytische leukemie (JMML), BCR-ABL1-negatieve atypische chronische myeloïde leukemie (aCML), MDS/MPN-ringsideroblasten en trombocytose (MDS/MPN-RS- T) en MDS/MPN-niet-klassificeerbaar (U). Cytogenetische afwijkingen en variaties in het aantal somatische kopieën zijn ongebruikelijk. Echter, meer dan 90% van de patiënten hebben genetische mutaties. Hoewel geen enkele genetische mutatie specifiek is voor een ziektesubtype, kunnen bepaalde mutatieprofielen in de context van geschikte klinische en morfologische kenmerken worden gebruikt om een diagnose te stellen. Bij CMML resulteert gemuteerde co-expressie van TET2 en SRSF2 in klonale hematopoëse die neigt naar monocytose, en de daaruit volgende verwerving van driver-mutaties, waaronder ASXL1, NRAS en CBL, resulteert in ziekte. MDS/MPN-RS-T demonstreert kenmerken van SF3B1-mutant MDS met ringsideroblasten (MDS-RS), waarbij de ontwikkeling van trombocytose secundair is aan de verwerving van signaalmutaties, meestal JAK2V617F. JMML, de enige pediatrische aandoening, is een typerende RASopathie, met kiembaan- en somatische mutaties die optreden in de oncogene RAS-route en ziekte veroorzaakt. BCR-ABL1-negatieve aCML wordt gekenmerkt door dysplastische neutrofilie en is verrijkt met SETBP1– en ETNK1-mutaties, terwijl MDS/MPN-U het minst gedefinieerd is en geen kenmerkend mutatieprofiel heeft. Moleculaire profilering biedt ook prognostische informatie, waarbij truncerende ASXL1-mutaties universeel schadelijk zijn en kiembaan-CBL-mutaties in JMML spontane regressie vertonen. Sequencing-data kan in bepaalde gevallen helpen bij het identificeren van mogelijke gerichte therapieën (IDH1, IDH2 en splitsingsmutaties) en zou moeten helpen bij de diagnose en behandeling van deze neoplasmata.
