Namens de NTVH-literatuurcommissie: D. Claushuis, B. van Erven, T. Grob, E. Hesius, L. Falke, T. Flinsenberg en M. Bosch.
“In één oogopslag op de hoogte, met deze selectie van klinisch relevante literatuur van de laatste twee jaar”
1. Eerstelijns imatinib versus TKI’s van de tweede en derde generatie voor CML in de chronische fase: een systematische review en meta-analyse
C. Vener, et al. Blood Advances. 2020
Deze systematische review van gerandomiseerde studies vergelijkt de werkzaamheid en verdraagzaamheid van imatinib versus tweede (dasatinib, nilotinib, bosutinib) en derde generatie TKI’s (ponatinib) bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoompositieve (Ph+) chronische-fase (‘chronic-phase’, CP) CML.
TKI’s van de tweede en derde generatie verbeterden diepe moleculaire responsen binnen drie maanden (relatief risico [RR, 95%-BI]: 4,28 [2,20-8,32]) en andere effectiviteitsuitkomsten, maar werden geassocieerd met meer gevallen van trombocytopenie (RR [95%-BI]: 1,57 [1,20-2,05), cardiovasculaire aandoeningen (RR [95%-BI]: 2,54 [1,49-4,33]), en alvleesklier- (RR [95%-BI]: 2,29; [1,32-3,96]) en levereffecten (RR [95%-BI]: 3,51 [1,55-7,92]).
Deze studie toont aan dat, in vergelijking met imatinib, TKI’s van de tweede en derde generatie de klinische respons verbeteren, maar vanwege het gunstigere toxiciteitsprofiel kan imatinib toch worden overwogen voor patiënten met comorbiditeiten.
2. Ongunstige uitkomsten bij patiënten met CML behandeld met TKI’s: follow-up van patiënten gediagnosticeerd in 2002-2017 in een volledig dekkend en landelijk agnostisch registeronderzoek
T. Dahlén, et al. American Journal of Hematology. 2022
In een grote cohortstudie hebben Torsten Dahlén en collega’s de morbiditeit van 1.328 Zweedse CP-CML-patiënten die tussen 2002 en 2017 werden gediagnosticeerd en behandeld met TKI’s, vergeleken met de morbiditeit van gematchte controlepersonen. De mediane follow-up was 6 jaar (interkwartielafstand: 3-10 jaar) met een totale follow-up van 8.510 persoonsjaren voor het volledige cohort.
Verhoogde incidentieratio’s (‘incidence rate ratios’, IRR [95%-BI]) voor ernstigere bijwerkingen bij patiënten werden onder meer gezien voor acuut myocardinfarct (AMI) (2,0 [1,5-2,6]), hartfalen (2,6 [2,2-3,2]), longontsteking (2,8 [2,3-3,5]) en niet nader gespecificeerde sepsis (3,5 [2,6-4,7]). Bij vergelijking van patiënten met TKI’s van de tweede generatie versus imatinib in een intra-cohort analyse, genereerde nilotinib verhoogde IRR’s voor AMI (2,9 [1,5-5,6]) en chronische ischemische hartziekte (2,2 [1,2-3,9]), dasatinib voor pleurale effusie (11,6 [7,6-17,7]) en infectieuze complicaties, bijvoorbeeld acute infecties van de bovenste luchtwegen (3,0 [1,4-6,0]).
3. Een fase III, open-label, gerandomiseerd onderzoek van asciminib, een STAMP-remmer, versus bosutinib bij CML na 2 of meer eerdere TKI’s
D. Réa, et al. Blood. 2021
Asciminib, een BCR-ABL1-remmer ‘Specific Targeting the ABL Myristoyl Pocket’ (STAMP), heeft het potentieel om resistentie of intolerantie tegen TKI’s te overwinnen. In deze open-label, fase III-studie, werden patiënten met CML-CP die eerder werden behandeld met ≥2 TKI’s gerandomiseerd (2:1) naar asciminib 40 mg tweemaal daags (n=157) of bosutinib 500 mg eenmaal daags (n=76).
Het percentage patiënten met diepe moleculaire respons (‘major molecular response’, MMR; [BCR-ABL1IS ≤0.1%]) op week 24 was 25,5% met asciminib en 13,2% met bosutinib. Na correctie voor cytogenetische respons bij aanvang was het verschil nog 12,2% (95%-BI: 2,19-22,30; p=0,029). Met asciminib traden minder bijwerkingen van graad 3 of erger (50,6% versus 60,5%) en bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling (5,8% versus 21,1%) op vergeleken met bosutinib.
4. Asciminib bij chronische myeloïde leukemie na falen van ABL-kinaseremmers
T. Hughes, et al. The New England Journal of Medicine. 2019
In deze fase I dosisescalatie-studie, werden 141 patiënten met CP-CML en 9 met versnelde-fase CML opgenomen die resistentie hadden tegen of onaanvaardbare bijwerkingen van ten minste twee eerdere ATP-competitieve TKI’s. De patiënten waren allemaal zwaar voorbehandeld; 70% (105 van 150 patiënten) had ten minste drie TKI’s gekregen. Het primaire doel was om de maximaal getolereerde dosis of de aanbevolen dosis (of beide) van asciminib te bepalen.
De maximaal getolereerde dosis van asciminib werd niet bereikt. Van de patiënten met CP-CML hadden 34 (92%) met een hematologische recidief een complete hematologische respons en 31 patiënten (54%) zonder een complete cytogenetische respons op baseline hadden een complete cytogenetische respons. De klinische respons was duurzaam; een diepe moleculaire respons werd behouden bij 40 van de 44 patiënten. Tot de dosisbeperkende toxische effecten behoorden asymptomatische verhogingen van de lipasespiegel en klinische pancreatitis. Veel voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn, gewrichtspijn, hypertensie en trombocytopenie.
5. Het nieuwe risicobeoordelingsinstrument HFA/ICOS voor de identificatie van patiënten met chronische myeloïde leukemie met een hoog risico op cardiotoxiciteit
D. Di Lisi, et al. ESC Heart Failure. 2022
TKI’s die worden gebruikt voor de behandeling van CML kunnen cardiovasculaire bijwerkingen veroorzaken. Tot nu toe werden de Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)-kaarten van de European Society of Cardiology (ESC) gebruikt om kankerpatiënten met een verhoogd cardiovasculair risico te identificeren. Er is recentelijk een nieuw cardiovasculair risicobeoordelingsmodel voorgesteld door de Cardio-Oncologie Studiegroep van de Hartfalen Associatie (HFA) van de ESC in samenwerking met de International Cardio-Oncology Society (ICOS) voor het stratificeren van het cardiovasculaire risico bij CML-patiënten. Dit HFA/ICOS-model werd vergeleken met de SCORE-risicokaarten.
Patiënten werden ingedeeld in vier groepen op basis van hun cardiovasculaire risico op baseline: A1-groep (hoog en zeer hoog CV-risico volgens SCORE), A2-groep (hoog en zeer hoog CV-risico volgens HFA/ICOS), B1-groep (laag-matig risico volgens de SCORE) of B2-groep (laag-matig risico volgens HFA/ICOS). Volgens de SCORE-grafieken en het nieuwe HFA/ICOS risicostratificatie-instrument hadden respectievelijk 46% (Groep A1) en 60% (Groep A2) van de patiënten een hoog-zeer hoog risico, en 54% (Groep B1) en 40% (Groep B2) een laag-matig risico. Het HFA/ICOS risicostratificatie-instrument had een significant hogere sensitiviteit dan SCORE (p<0,01) voor het identificeren van patiënten met een hoger risico op cardiovasculaire toxiciteit.
6. Avasculaire necrose bij patiënten met chronische myeloïde leukemie: een systematisch overzicht
M. Yassin, et al. Acta Bio-medica. 2022
Avasculaire necrose (AVN) komt vaak voor bij hematologische maligniteiten; niettemin is AVN uiterst ongewoon bij patiënten met CML. Deze review had als doel de pathofysiologie, klinische kenmerken en resultaten van AVN in CML te beschrijven.
Na een PubMed-search vonden de auteurs 21 gevallen van AVN bij CML-patiënten: 17 gevallen met avasculaire necrose van de femurkop en 4 gevallen met osteonecrose van de kaak. De mediane leeftijd was 39 jaar met een bijna gelijke verdeling tussen mannen en vrouwen (verhouding van 1:1). AVN gerelateerd aan CML-behandeling is in verband gebracht met TKI’s en standaard interferon-alfa-(IFN-α) therapieën. Slechts zes (van de 17) patiënten die AVN van de femurkop ontwikkelden, hadden uiteindelijk een heupprothese nodig en één (van de 17) ontwikkelde een recidief. Alle gerapporteerde gevallen van CML met osteonecrose van de kaak werden in verband gebracht met TKI-therapie.
7. Beoordeling van uitkomsten na het stoppen met tyrosine kinase remmers bij patiënten met chronische myeloïde leukemie: een niet-gerandomiseerde klinische studie
E. Atallah, et al. JAMA Oncology. 2021
De ‘Life After Stopping TKIs’-(LAST) studie was een prospectieve single-arm niet-gerandomiseerde klinische studie naar stopzetten van TKI’s waarin 172 patiënten uit 14 Amerikaanse academische medische centra participeerden. Deelnemers waren volwassenen met CML in de chronische fase, bij wie de ziekte goed onder controle was met imatinib, dasatinib, nilotinib, of bosutinib.
Van de 171 patiënten die geëvalueerd konden worden voor moleculaire analyse, bleven 112 (65,5%) in diepe moleculaire respons (‘major molecular response’, MMR; [BCR-ABL1IS ≤0,1%]) en 104 (60,8%) bereikten behandelingsvrije remissie (‘treatment-free remission’, TFR). Niet-detecteerbaar BCR-ABL1 door ddPCR of RQ-PCR op het moment van stopzetten van de TKI (hazard ratio [HR, 95%-BI]: 3,60 [1,99-6,50]; p<0,001) en na 3 maanden (HR [95%-BI]: 5,86 [3,07-11,1]; p<0,001) was onafhankelijk geassocieerd met moleculair recidief. Van de 112 patiënten in TFR na 12 maanden hadden 90 patiënten (80,4%) minder last van vermoeidheid, depressie (39; 34,8%), diarree (98; 87,5%), slaapstoornissen (24; 21,4%) en pijninterferentie (5; 4,5%). Het herstarten van een TKI leidde tot verslechtering van de patiëntgerapporteerde uitkomsten.
8. De-escalatie van de behandeling met tyrosinekinaseremmers vóór volledige stopzetting van de behandeling bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (DESTINY): een niet-gerandomiseerde, fase II-studie
R. Clark, et al. Lancet Haematology. 2019
Deze studie onderzocht de effecten van geleidelijke stopzetting van de behandeling en of TFR haalbaar is voor patiënten met een minder diepe maar stabiele remissie. Behandeling bij start van de studie was imatinib (n=148), nilotinib (n=16) of dasatinib (n=10), voor een mediane behandelduur van 6,9 jaar (IQR: 4,8-10,2). De TKI-behandeling werd afgebouwd tot de helft van de standaarddosis gedurende 12 maanden, en vervolgens stopgezet gedurende nog eens 24 maanden, met frequente PCR-controle.
In de MR4-groep (BCR-ABL1IS ≤ 0,01%) bereikten 84 patiënten (67%) het 36-maanden ‘trial completion point’ en de recidiefvrije overleving was 72% (95%-BI: 64-80). In de MMR-groep (0,01% ≥ BCR-ABL1IS ≥ 0,1%) voltooiden 16 deelnemers (33%) de studie en de recidiefvrije overleving was 36% (95%-BI: 25-53). Er werd geen ziekteprogressie gezien en twee sterfgevallen traden op door niet-gerelateerde oorzaken. Alle gerecidiveerde patiënten bereikten binnen 5 maanden na hervatting van de behandeling opnieuw MMR.
9. Remissie zonder behandeling bij patiënten met chronische myeloïde leukemie na het staken van tyrosinekinaseremmers
F. Haddad, et al. American Journal of Hematology. 2022
In deze studie werden uitkomsten geëvalueerd van patiënten met Ph+ CML die gestopt zijn met TKI’s, en werden de factoren bepaald die geassocieerd zijn met verschillen in de succespercentages van TFR. In totaal werden 284 patiënten geanalyseerd; 199 patiënten (70%) staakten de TKI’s op vrijwillige basis. Bij een mediane follow-up van 36 maanden (95%-BI: 32-40) na het stopzetten van de TKI’s verloren 53 patiënten (19%) MMR (BCR-ABL1IS ≤0,1%). Het geschatte 5-jaars TFR-percentage was 79%. Alle patiënten op één na hervonden de MMR na hervatting van de therapie. De geschatte TFR-percentages na vijf jaar waren hoger bij MR4 (87%) en MR4,5 ≥5 jaar (92%), vergeleken met MR4 <5 jaar (64%; p<0,0001).
10. Vroege BCR-ABL1-kinetiek is voorspellend voor het bereiken van behandelingsvrije remissie in chronische myeloïde leukemie
N. Shanmuganathan, et al. Blood. 2021
Nu TFR in hoog tempo het uiteindelijke doel wordt van therapie bij CML, is er behoefte aan het ontwikkelen van strategieën om aanhoudende TFR te maximaliseren door ons begrip van de belangrijkste determinanten te verbeteren. In deze studie werden CML-patiënten in de chronische fase die TFR proberen te bereiken geïncludeerd om de invloed van meerdere variabelen op de waarschijnlijkheid van aanhoudende TFR vast te stellen.
In totaal ondernamen 115 patiënten een poging tot TFR. De waarschijnlijkheid van aanhoudende TFR, gedefinieerd als het aanhouden van een belangrijke moleculaire respons na TKI-therapie gedurende 12 maanden, was 55%. De tijd die nodig was om de BCR-ABL1-waarde te halveren was de sterkste onafhankelijke voorspeller van aanhoudende TFR: 80% bij patiënten met een halveringstijd van <9,35 dagen (eerste kwartiel) vergeleken met slechts 4% als de halveringstijd >21,85 dagen was (laatste kwartiel; p<0,001). Deze gegevens ondersteunen het cruciale belang van de initiële kinetiek van de BCR-ABL1-daling voor de langetermijnresultaten.
11. Chronische myeloïde leukemie
J. Cortes, et al. Lancet. 2021
TKI’s hebben het behandellandschap van CML zodanig veranderd dat patiënten met voldoende toegang tot deze middelen, die op de juiste wijze worden behandeld en die goed op deze behandeling reageren, een bijna normale levensverwachting kunnen verwachten.
Behandeling met TKI’s, die ooit als levenslang werd beschouwd, kan nu voor sommige patiënten worden beëindigd. Daarnaast zijn er veelbelovende nieuwe middelen in opkomst voor patiënten bij wie de ziekte niet reageert op een van de vele therapeutische opties die momenteel beschikbaar zijn. Als deze vooruitgang alle patiënten met CML bereikt, zou genezing in de meeste gevallen realiteit kunnen worden.
12. Hoe behandel ik chronische myeloïde leukemie in de chronische fase?
E. Berman. Blood. 2022
Het onderzoek naar CML blijft zich ontwikkelen. Aan de hand van illustratieve gevallen worden in dit artikel enkele van de nieuwere aspecten van de klinische zorg bij deze ziekte besproken. Zo wordt onder andere bijgewerkte informatie over bosutinib en asciminib, de laatste momenteel in klinische studies, gepresenteerd. De uitdaging om het veiligheidsprofiel van ponatinib en het doseringsschema op basis van individuele respons te begrijpen, wordt besproken. Daarnaast wordt in twee casussen ingegaan op aspecten van de TKI-behandeling die deel zijn gaan uitmaken van het behandelingsalgoritme: gezinsplanning voor vrouwen met CML en het staken van de therapie na het bereiken van een specifieke behandelingsmijlpaal.
13. Chronische myeloïde leukemie: een update inzake diagnose, therapie en monitoring
E. Jabbour, et al. American Journal of Hematology. 2020
CML is een myeloproliferatief neoplasma met een incidentie van 1-2 gevallen per 100.000 volwassenen. Het maakt ongeveer 15% uit van de nieuw gediagnosticeerde gevallen van leukemie bij volwassenen. Vier TKI’s (imatinib, nilotinib, dasatinib en bosutinib) zijn door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd voor eerstelijnsbehandeling van nieuw gediagnosticeerde CP-CML. Klinische studies met TKI’s van de tweede generatie melden aanzienlijk diepere en snellere responsen, maar deze hadden geen invloed op de verlenging van de overleving. Na het falen van eerstelijnstherapie bestaan voor CML-patiënten de tweedelijnsopties onder meer uit TKI’s van de tweede en derde generatie. Hoewel deze TKI’s krachtig en selectief zijn, vertonen ze unieke farmacologische profielen en responspatronen met betrekking tot verschillende patiënt- en ziektekenmerken.
Allogene stamceltransplantatie blijft een belangrijke therapeutische optie voor patiënten met CP-CML bij wie ten minste 2 TKI’s hebben gedaald, en voor alle patiënten in een gevorderde fase van de ziekte.
