Namens de NTVH-literatuurcommissie: D. Claushuis, B. van Erven, T. Grob, E. Hesius, B. Batman, T. Flinsenberg en M. Bosch, deze editie m.m.v. dr. Kathelijn Fisscher, kinderarts-hematoloog, UMC Utrecht.
“In één oogopslag op de hoogte, met deze selectie van klinisch relevante literatuur van de laatste twee jaar”
1. Langetermijnresultaten met emicizumab-profylaxe voor hemofilie A met of zonder FVIII-remmers uit de HAVEN 1-4-studies
Callaghan M, et al. Blood. 2021
Profylaxe met emicizumab, een subcutaan toegediend, bispecifiek, gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, bevordert effectieve hemostase bij personen met hemofilie A. De effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van emicizumab werden eerder gerapporteerd, maar in dit paper worden de 2 jaar follow up data gecombineerd uit de verschillende HAVEN-studies. Het aantal bloedingen per jaar dat patiënten ervaarden werd gedurende 2 jaar steeds lager. Gemiddeld gingen patiënten van 3,3 bloedingen per jaar naar 1,0. Vergelijkbare data werd gezien voor patiënten met FVIII-remmers. Bovendien bleef emicizumab goed te verdragen, zonder dat er nieuwe veiligheidsproblemen werden vastgesteld.
2. Valoctocogene roxaparvovec-gentherapie voor hemofilie A
Ozelo MC, et al. N Engl J Med. 2022
Dr. Orzelo en collega’s voerden een open-label, multicenter fase III-studie uit om de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van valoctocogene roxaparvovec-gentherapie te evalueren. Bij patiënten met ernstige hemofilie A zorgde behandeling met valoctocogene roxaparvovec voor endogene factor VIII-productie. Tegelijkertijd verminderde deze behandeling het gebruik van factor VIII-concentraat en bloedingen aanzienlijk in vergelijking met factor VIII-profylaxe (met 98,6% en 83,8%, respectievelijk).
3. Meerjarige factor VIII-expressie na AAV-gentherapie voor hemofilie A
George LA, et al. N Engl J Med. 2021
In deze fase I/II-studie werd een AAV-vector (SPK-8011) voor hepatocytexpressie van factor VIII toegediend aan 18 mannen met hemofilie A. De deelnemers werden mediaan 3 jaar gevolgd en vertoonden een vermindering van 91,5% (95%-BI: 88,8-94,1) in het jaarlijkse bloedingspercentage. De participanten hadden mediaan 8,5 bloedingen per jaar (bereik: 0-43,0) vóór de toediening van de vector ten opzichte van 0,3 bloedingen per jaar (bereik: 0 tot 6,5) ná de toediening van de vector. Wel werden er 33 behandelingsgerelateerde bijwerkingen gezien bij 8 participanten, waaronder 1 ernstige bijwerking. De aanhoudende factor VIII-expressie bij 16 van de 18 deelnemers die SPK-8011 kregen, maakte het mogelijk de profylaxe te staken met een aanhoudende vermindering in het aantal bloedingen.
4. Perioperatieve farmacokinetische geleide factor VIII-concentraatdosering bij hemofilie: de open-label, multicenter studie OPTI-CLOT
van Moort I, et al. Lancet Haematol. 2021
In de open-label, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde studie OPTI-CLOT werden patiënten willekeurig toegewezen (1:1) aan een farmacokinetisch gestuurde behandeling of een standaardbehandeling. Er werd geen verschil gezien in de inname van factor VIII-concentraat tijdens de perioperatieve periode tussen deze groepen met een gemiddelde inname van 365 IE/kg in de farmacokinetisch gestuurde behandelgroep ten opzichte van 379 IE/kg in de standaardbehandelingsgroep (verschil: -6 IE/kg). Postoperatieve bloedingen traden op bij 6 van de 34 patiënten (18%) in de farmacokinetisch gestuurde behandelgroep en bij 3 van de 32 patiënten (9%) in de standaardbehandelingsgroep. Deze bevindingen laten zien dat een farmacokinetisch gestuurde behandeling veilig is in de perioperatieve hemofiliezorg.
5. Recombinant factor VIII-producten en de ontwikkeling van remmers bij voorheen onbehandelde patiënten met ernstige hemofilie A: een gecombineerde analyse van drie studies
Volkers P, et al. Haemophilia. 2019
Een belangrijke complicatie van factor VIII-therapie is het ontstaan van IgG-alloantilichamen die de factor VIII-activiteit neutraliseren. In deze studie werd een gecombineerde analyse uitgevoerd van individuele patiëntgegevens uit drie grote studies met voorheen onbehandelde patiënten (‘previously untreated patients’, PUP’s) met ernstige hemofilie A. Het doel van deze analyse was het risico te schatten om (hoge titer) remmers bij tweedegeneratie ‘full-length’ product in vergelijking met het derdegeneratie full-length product en andere recombinant factor VIII (rFVIII)-producten.
Twee procent van de patiënten ontwikkelde een remmer en 17,3% een hoge titer remmer. De gecombineerde analyse toonde een lager risico aan op de ontwikkeling van een remmer bij het derdegeneratie rFVIII-product in vergelijking met het tweedegeneratie rfVIII-product (primaire analyse: aangepaste HR [95%-BI]: 0,72 [0,49-1,06]). De aangepaste HR voor alle remmerontwikkeling was tevens significant lager met het derdegeneratie product in vergelijking met het tweedegeneratie product. Desondanks concluderen de auteurs dat het risico op remmerontwikkeling voor elk product individueel onderzocht moet worden. Switchen naar een nieuw middel bij patiënten die eerder antistoffen hebben ontwikkeld lijkt wel mogelijk.
6. Een update van het huidige farmacotherapeutische wapenarsenaal voor hemofilie A
Mahlangu J. Expert Opin Pharmacother. 2022
In deze update van de behandeling van hemofilie A geeft prof. Mahlangu een samenvatting van data van studies met factor VIII-producten met standaard halfwaardetijd, factor VIII-producten met verlengde halfwaardetijd en factor VIII-mimetica. Alle producten hebben een aanvaardbaar bijwerkingenprofiel. De producten met standaard halfwaardetijd, verlengde halfwaardetijd en emicizumab zijn werkzaam in de preventie en behandeling van bloedingen. Factor VIII-producten met een verlengde halfwaardetijd bleken ook effectief inzetbaar in de perioperatieve setting.
7. Update klinische studies 2021: innovaties in hemofilietherapie
Croteau SE, et al. Am J Hematol. 2021
De introductie van verschillende gemanipuleerde factor VIII- en factor IX-stollingsfactorconcentraten heeft een klasse van factorconcentraten gecreëerd met een verlengde halfwaardetijd, vergeleken met conventionele producten of producten met een standaard halfwaardetijd. De verlengde circulatietijd komt sterker tot uiting bij factor IX-producten in vergelijking met factor VIII-producten waarvan de halfwaardetijd ook wordt geregeld door de interactie met de von Willebrand-factor. De nadruk van deze review ligt op het geven van een overzicht van actieve en recent afgeronde klinische proeven en opkomende preklinische gegevens waarin nieuwe therapeutische mogelijkheden voor hemofiliepatiënten en mogelijk andere zeldzame bloedingsstoornissen worden onderzocht.
