Namens de NTVH-literatuurcommissie: D. Claushuis, B. van Erven, T. Grob, E. Hesius, L. Falke, T. Flinsenberg en M. Bosch, deze editie met medewerking van dr. Laurens Nieuwenhuizen, internist bij Máxima MC.
“In één oogopslag op de hoogte, met deze selectie van klinisch relevante literatuur van de laatste twee jaar”
1. Meta-analyse toont vergelijkbare uitkomsten met eerste- versus tweedegeneratie Bruton’s tyrosinekinaseremmers bij WM
Abushukair H, et al. American Journal of Hematology 2022.
Bruton’s tyrosinekinaseremmers (‘Bruton’s tyrosine kinase inhibitors’, BTKi) zijn een belangrijke behandeloptie voor patiënten met Waldenström’s macroglobulinemie (WM). Het is echter nog niet duidelijk of tweedegeneratie BTKi’s geassocieerd zijn met gunstigere uitkomsten en/of een beter bijwerkingenprofiel. Dit werd bekeken in deze meta-analyse over klinische studies tussen 2010 en 2021.
De meta-analyse includeerde 11 studies (n=730) waarbij 298 patiënten een eerstegeneratie BTKi ontvingen en 432 een tweedegeneratie BTKi. Het gepoolde algehele responspercentage (‘overall response rate’, ORR) en majeure responspercentage (‘major response rate’, MMR) waren vergelijkbaar tussen beide generaties; ORR was 94,2% met de eerstegeneratie- en 88,9% met de tweedegeneratieremmer en de MMR was 78,5% met de eerstegeneratie- en 75,1% met de tweedegeneratieremmer. De 18-maanden progressievrije overleving was ook vergelijkbaar tussen beide generaties BTKi’s (88,5% met gen. 1 versus 87,3% met gen. 2). Wel werd gezien dat er meer graad 3-4 atriumfibrilleren voorkwam bij behandeling met een eerstegeneratie BTKi.
2. Vergelijking tussen R-Benda, DRC en BDR toont diverse verbeterde uitkomsten met R-Benda bij behandelnaïeve patiënten met actieve Waldenström’s macroglobulinemie
Abeykoon J, et al. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2021.
Een retrospectieve cohortstudie vergeleek de effectiviteit van drie veelgebruikte rituximabgebaseerde behandelingen bij de Waldenström’s macroglobulinemie; rituximab plus bendamustine (R-Benda), dexamethason plus rituximab plus cyclofosfamide (DRC), en bortezomib plus dexamethason plus rituximab (BDR). De studie includeerde 220 patiënten met actieve Waldenström die tussen 2000 en 2019 R-Benda (n=82), DRC (n=92), of BDR (n=45) als primaire behandeling ontvingen.
Met een mediane follow-up van 4,5 jaar werd gezien dat R-Benda-behandeling resulteerde in een superieur objectief responspercentage (98%, p=0,003) in vergelijking met DRC (78%) en BDR (84%). Tevens was de progressievrije overleving significant langer met R-Benda (mediaan 5,2 jaar; p=0,0003) ten opzichte van DRC (4,3 jaar) en BDR (1,8 jaar). De tijd tot de volgende behandeling bleek tevens het langste met R-Benda. De algehele overleving was wel vergelijkbaar tussen de drie behandelingen, net als het bijwerkingenprofiel. Wegens de retrospectieve aard van de studie is het niet uit te sluiten dat er selectie heeft plaatsgevonden bij het vormen van de studie-armen, die de uitkomsten kan beïnvloeden.
3. Finale analyse van fase III iNNOVATE-studie: ibrutinib plus rituximab superieur ten opzichte van rituximab plus placebo bij Waldenströmpatiënten
Buske C, et al. Journal of Clinical Oncology 2022.
Recentelijk is de finale analyse van de fase III iNNOVATE-studie gepubliceerd. Hierin werden patiënten met symptomatische Waldenström’s macroglobulinemie gerandomiseerd naar ibrutinib (eenmaal daags 420 mg) plus rituximab (n=75), of rituximab plus placebo (n=75). Na een mediane follow-upperiode van 50 maanden was de mediane progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) niet bereikt met ibrutinib-rituximab ten opzichte van 20,3 maanden met placebo-rituximab (HR: 0,25; p<0,0001). Dit PFS-voordeel werd gezien onafhankelijk van eerdere behandelingen, MYD88- en CXCR4-mutatiestatus en belangrijke patiëntenkarakteristieken. Verder werden hogere responspercentages gezien met ibrutinib-rituximab (zeer goede partiële respons of beter bij 76% met Ibr-R versus 31% met placebo-R; p<0,0001), welke tevens duurzaam bleken. Algehele overlevingsdata waren in beide armen nog immatuur.
4. Venetoclax bij eerder behandelde patiënten met Waldenström’s macroglobulinemie
Castillo J, et al. Journal of Clinical Oncology 2021.
BCL2 komt sterk tot expressie op maligne lymfoplasmacytische cellen bij Waldenström’s macroglobulinemie (WM). Venetoclax is een potente BCL2-antagonist en zorgt in vitro voor de apoptose van WM-cellen. In een prospectieve fase II-studie werd de effectiviteit van venetoclax onderzocht bij eerder behandelde WM-patiënten. Zij ontvingen venetoclax in een dosisescalatie van 200 mg tot maximaal 800 mg dagelijks tot 2 jaar.
Totaal waren 32 patiënten evalueerbaar, waarvan allen met MYD88- en L265P-mutaties en 17 met CXCR4-mutaties. Patiënten die eerder met een Bruton’s tyrosinekinasremmer waren behandeld (n=16) vertoonden een langere tijd tot respons (4,5 versus 1,4 maanden; p<0,001). Respectievelijk 84%, 81% en 19% van de WM-patiënten behaalde een algehele respons, partiële respons of meer of VGPR. Refractaire patiënten hadden lagere responspercentages dan patiënten met een recidief. De mediane progressievrije overleving was 30 maanden na een mediane follow-up van 33 maanden. De enige terugkerende behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of hoger was neutropenie, en kwam voor bij 14 van de patiënten (45%).
5. Combinatie ixazomib met rituximab en dexamethason bij R/R WM in fase I/II-studie HOVON124/ECWM-R2
Kersten et al. Journal of Clinical Oncology 2022
Proteasoomremmers zijn een effectieve behandeling voor Waldenström’s macroglobulinemie (WM), maar zijn geassocieerd met polyneuropathie. In een studie van dr. Kersten et al. werd bekeken of het combineren van de minder neurotoxische, orale proteasoomremmer ixazomib met rituximab een effectieve en minder toxische behandeling opleverde. Totaal werden 59 patiënten opgenomen in de fase I/II-studie, die mediaan 2 eerdere behandelingen hadden ondergaan. Zij werden behandeld met 8 inductiecycli met ixazomib, rituximab (vanaf cyclus 3), en dexamethason (IRD), gevolgd door rituximab-onderhoudstherapie.
De patiënten vertoonden na 8 behandelcycli een objectief responspercentage (ORR) van 71%, waarbij de diepte van de respons verbeterde tot maand 12 (beste ORR: 85%) en de mediane responsduur 36 maanden was. De 2-jaars progressievrije en algehele overleving waren 56% en 88% respectievelijk.
Toxiciteit omvatte meestal cytopenieën van graad 2 of 3, neurotoxiciteit (graad 1 of 2) en infecties (graad 2 of 3). Er traden geen infusiegerelateerde reacties of immunoglobuline M ‘flares’ op bij gebruik van subcutaan rituximab. De kwaliteit van leven verbeterde aanzienlijk na inductie. In totaal voltooiden 48 patiënten (81%) ten minste zes cycli van IRD. Concluderend bleek de combinatie van IRD effectief met een beheersbaar bijwerkingenprofiel bij patiënten met recidief of refractaire WM.
6. Ontwikkeling Waldenström’s macroglobulinemie bij verworven resistentie tegen ibrutinib-monotherapie
Gustine, et al. Haematologica 2022
Eerder is gezien dat behandeling met ibrutinib leidt tot langetermijnresponsen bij WM-patiënten, maar hierbij kan wel resistentie ontstaan bij een langere behandelperiode. In een studie van Gustine et al. is gekeken naar 51 WM-patiënten die resistentie ontwikkelden tegen ibrutinib-monotherapie. Na het discontinueren van de ibrutinib-behandeling werd bij 60% van deze patiënten een snelle toename in serum IgM-niveaus gezien, waarbij 10 patiënten acuut symptomatische hyperviscositeit ontwikkelden.
Mediaan werd 18 dagen na ibrutinib-staken gebruik gemaakt van een ‘salvage’ therapie, waarop de algehele en majeure respons (> partiële respons) respectievelijk 56% en 44% was. De respons op deze ‘salvage’ therapie hield mediaan gedurende 48 maanden aan. Onafhankelijke factoren die de respons op salvage therapie voorspelden waren ziekte die aan vier klassen waren blootgesteld (rituximab, alkylator, proteasoomremmer en ibrutinib; oddsratio: 0,20) en het gebruik van salvage therapie binnen 7 dagen na ibrutinib-discontinuatie (oddsratio: 4,12).
7. Behandeling Waldenströmpatiënten met zanubrutinib: drie jaar follow-up
Trotman et al. Blood. 2020.
In een fase I/II-studie werd zanubrutinib, een selectieve Bruton’s tyrosinekinase (BTK)-remmer, geëvalueerd bij WM-patiënten met een ziekte die behandeling behoefde volgens IWWM-criteria. Deelnemers ontvingen zanubrutinib; tweemaal daags 160 mg of eenmaal daags 320 mg (n=32). Tussen 2014 en 2018 startten 77 WM-patiënten de behandeling waarvan 24 onbehandeld waren en 53 een recidief of refractaire (R/R) ziekte hadden. Na een mediane follow-up van 36,0 maanden bij R/R WM-patiënten en 23,5 maanden bij behandelnaïeve WM-patiënten continueerde nog 72,7% van de deelnemers de behandeling. Bij 13,0% werd de behandeling gestaakt wegens bijwerkingen en bij 10,4% wegens ziekteprogressie. Het objectieve responspercentage was 95,9% en de verhouding VGPR/CR (zeer goede partiële respons/complete respons) was 45,2%, waarbij een toename over de tijd werd gezien. De 3-jaars progressievrije en algehele overleving waren respectievelijk 80,5% en 84,8%.
8. Langetermijnfollow-up van ibrutinib-monotherapie bij eerder behandelde, symptomatische WM-patiënten
Treon et al. Journal of Clinical Oncology 2021
Onlangs werd de finale analyse gepubliceerd van een studie waarin WM-patiënten ibrutinib-monotherapie ontvingen. Ten tijde van de analyse waren de patiënten mediaan 59 maanden gevolgd. De 63 patiënten, die mediaan 2 eerdere behandelingen ontvingen, vertoonden een objectief en majeur responspercentage van respectievelijk 90,5% en 79,4%. Mutaties in MYD88 en CXCR4 hadden significante impact op de kans op het bereiken van een majeure of zeer goede partiële respons, alsmede op de progressievrije overleving.
9. Behandelaanbevelingen van de 10th International Workshop for Waldenström Macroglobulinaemia (IWWM)
Castillo, et al. Lancet Haematology 2020
In deze bijgewerkte consensusaanbevelingen worden alkylerende geneesmiddelen (bendamustine, cyclofosfamide) en proteasoomremmers (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), beide in combinatie met rituximab, en/of een BTK-remmer (ibrutinib), aangemerkt als voorkeurs-eerstelijnstherapieopties voor symptomatische WM-patiënten. Bij eerder behandelde WM-patiënten die initieel een duurzame respons vertoonden wordt het opnieuw inzetten van de primaire behandeling of het starten van een andere primaire therapie als acceptabele optie gezien. De nieuwe BTK-remmers acalabrutinib, zanubrutinib en tirabrutinib, alsmede de BCL2-remmer venetoclax worden door IWWM beoordeeld als veilig- en actief-ogende middelen die mogelijk nieuwe behandelopties bij WM kunnen zijn.
10. 2021 update over diagnose, risicostratificatie en ziektemanagement van Waldenström’s macroglobulinemie
Gertz MA. American Journal of Hematology 2021
In deze paper van dr. Gertz werd afgelopen jaar een update gegeven over de diagnose, risicostratificatie en het ziektemanagement van Waldenström macroglobulinemie. Bij de diagnose is het belangrijk om kijken naar de L265P-mutatie in het MYD88-gen, aangezien deze kan worden aangetoond bij meer dan 90% van de WM-patiënten. Verder rapporteert Gertz dat leeftijd, hemoglobineniveau, trombocytenaantal, β2-microglobuline, LDH en monoklonale IgM-concentraties voorspellende factoren zijn voor behandeluitkomsten. Bijkomend wordt de aanbeveling gedaan om niet alle WM-patiënten een geneesmiddel toe te dienen; een deel kan wachten tot er symptomen ontwikkelen. Verder wordt rituximab-monotherapie aangemerkt als inferieur ten opzichte van rituximab-combinerende therapieën. Ten slotte wordt de effectiviteit van diverse WM-middelen besproken, net als de toxiciteit bij toediening hiervan.
11. Management van complicaties secundair aan Waldenström’s macroglobulinemie (WM)
Pessach et al. Expert Rev Hematol 2021
Deze review van Gertz, et al. bespreekt complicaties secundair aan WM, gerelateerd aan directe tumorinfiltratie, monoklonale IgM-circulatie, en -afzetting, evenals andere minder vaak voorkomende complicaties. De beschrijving en pathofysiologie van deze complicaties worden samen met hun specifieke behandelingsstrategieën beschreven en in de context geplaatst van de beschikbare behandelingsopties voor WM (op anti-CD20 monoklonale antilichamen gebaseerde combinaties, proteasoomremmers, BTK-remmers, en andere opkomende middelen).
