Namens de NTVH-literatuurcommissie: D. Claushuis, B. van Erven, T. Grob, E. Hesius, L. Falke, T. Flinsenberg en C. Alderweireld, deze editie met medewerking van dr. Marten Nijziel, hematoloog bij het Catharina Ziekenhuis, Eindhoven.
“In één oogopslag op de hoogte, met deze selectie van klinisch relevante literatuur van de laatste twee jaar”
1. Detectie van circulerende plasmacellen verbetert mogelijk R-ISS-risicostratificatie bij patiënten met multipel myeloom
Galieni P, et al. Br J Haemtol 2021.
In het ‘Revised International Staging System’ (R-ISS) worden patiënten met multipel myeloom (MM) gestratificeerd naar drie verschillende risicogroepen:
Een retrospectieve analyse werd uitgevoerd om te bevestigen dat deze drie R-ISS-groepen onderverdeeld kunnen worden in subgroepen met verschillende prognostische factoren op basis van de detectie van circulerende plasmacellen (CPC’s) bij diagnose. In de analyse werden 161 patiënten met MM geëvalueerd, waarvan 57 (33,9%) R-ISS-stadium III, 98 (58,3%) stadium II en 6 (3,6%) stadium I waren. Bij 74,4% van patiënten werden CPC’s gedetecteerd, terwijl bij de andere 25,6% geen CPC’s werden gevonden.
De percentages van de algehele en progressievrije overleving bij R-ISS-stadium II waren hoger bij patiënten zonder CPC’s, vergeleken met patiënten met ≥1 CPC (algehele overleving: 44,7 versus 16,3%; p=0,0089 en progressievrije overleving: 27,8 versus 8,1%; p=0,0118).
Uit deze retrospectieve analyse is gebleken dat het detecteren van het aantal CPC’s op het moment van diagnose gebruikt kan worden als prognostische biomarker, waardoor de risicostratificatie van patiënten met R-ISS-stadium II verbeterd kan worden.
2. Ide-cel verlengt de progressievrije overleving van patiënten met ‘triple-class-exposed’ recidief, refractair multipel myeloom
Rodriguez-Otero P, et al. N Engl J Med 2023.
De overlevingskansen van patiënten met ‘triple-class-exposed’ recidief, refractair multipel myeloom (R/R MM) zijn slecht. Idecabtagene vicleucel (ide-cel) is een chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie die gericht is op het B-celmaturatieantigeen (BCMA). Ide-cel heeft voorheen geleid tot diepe en aanhoudende responsen bij patiënten met hevig voorbehandelde R/R MM. De fase III KarMMa-3-studie werd opgezet om de effectiviteit van ide-cel te onderzoeken bij patiënten met R/R MM.
In de internationale open-label fase III KarMMa-3-studie werden R/R MM-patiënten geïncludeerd die twee tot vier voorafgaande behandelingen hebben ondergaan (waaronder immuunmodulerende middelen, proteasoomremmers en daratumumab) en niet meer reageerden op de laatste behandeling. Deelnemers werden 2:1 gerandomiseerd tussen ide-cel (dosering tussen 150 x 106 en 450 x 106 CAR-positieve T-cellen) en één van de vijf standaardbehandelingen (daratumumab, daratumumab plus bortezomib, ixazomib, carfilzomib of elotuzumab). De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving. Belangrijke secundaire uitkomsten waren de algehele respons (gedeeltelijk of beter), de algehele overleving en de veiligheid van de behandeling.
In totaal werden 386 patiënten gerandomiseerd tussen ide-cel (n=254) en een standaardbehandeling (n=132). Van deze patiënten had 66% ‘triple-class’-refractaire ziekte en 95% daratumumab-refractaire ziekte. Na een mediane follow-upperiode van 18,6 maanden was de mediane progressievrije overleving 13,3 maanden in de ide-celgroep en 4,4 maanden in de groep die een standaardbehandeling kreeg (HR voor ziekteprogressie of overlijden [95%-BI]: 0,49 [0,38-0,65]; p<0,001). Van de deelnemers in de ide-celgroep ervaarde 71% een respons, vergeleken met 42% in de controlegroep (p<0,001). Een complete respons werd bereikt door respectievelijk 39% en 5%, van de deelnemers. De algehele overleving kon nog niet bepaald worden, omdat de data immatuur waren.
Bijwerkingen van graad 3 of 4 kwamen voor bij 93% van de patiënten in de ide-celgroep en 75% van de patiënten in de controlegroep. Van de 225 patiënten die ide-cel kregen, werd bij 88% ‘cytokine release syndrome’ gerapporteerd (bij 5% een event van graad ≥3). Neurotoxische effecten (vastgesteld door de onderzoeker) kwamen voor bij 15% van de patiënten (bij 3% een event van graad ≥3).
De resultaten van de KarMMA-3-studie wijzen uit dat de CAR T-celtherapie ide-cel een statistisch significante verlenging teweeg brengt van de progressievrije overleving. Daarnaast verbeterde het responspercentage ten opzichte van standaardbehandelingen. Het onderzoek bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht.
3. CAR-T-celtherapie blijkt werkzaam en heeft een hanteerbaar bijwerkingenprofiel volgens een meta-analyse van 950 patiënten
Rehman Mohyuddinn G, et al. Blood Adv 2021.
Uit eerder onderzoek is gebleken dat CAR-T-celtherapie een positieve invloed heeft op de ziekte-uitkomsten van patiënten met hevig voorbehandeld MM. In de huidige studie werd een systematische literatuurreview en meta-analyse uitgevoerd om de werkzaamheid en toxiciteit van CAR-T-celbehandeling bij MM te beoordelen.
In totaal voldeden 30 klinische studies aan de gestelde inclusiecriteria. De data van 921 patiënten waren beschikbaar voor de werkzaamheidsanalyse en van 950 voor analyse van de incidentie van het ‘cytokine release syndrome’ (CRS). Daarnaast was data van 781 patiënten beschikbaar voor de analyse van de incidentie van immuuncel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS). De geïncludeerde patiënten hadden mediaan 6 eerdere behandellijnen ondergaan en 74,4% van de patiënten was drievoudig refractair.
Het gepoolde responspercentage was 78,3% (95%-BI: 72,3-84,3; I2: 88,9). CRS van graad 3 of 4 werd gezien bij 6,4% van de deelnemers (95%-BI: 4,1-8,8; I2: 62,6), en ICANS van graad 3 of 4 werd vastgesteld bij 3,5% van de deelnemers in de gepoolde analyse (95%-BI: 2,2-4,9; I2: 0).
Een subgroepanalyse van de werkzaamheid van CAR-T-celtherapie gericht op BCMA resulteerde in een responspercentage van 81,9% (95%-BI: 76,6-87,7; I2: 84,0). In 13 studies hadden de patiënten mediaan ≥6 eerdere behandellijnen ondergaan, waarbij een gepoold responspercentage van 79,6% werd gezien (95%-BI: 71,3-87,9; I2: 88,6). De progressievrije overleving werd in weinig studies gerapporteerd. In de studies die deze uitkomstmaat wel rapporteerden, varieerde de progressievrije overleving tussen 8 en 20 maanden. Dit is substantieel langer dan wat bereikt wordt met de behandelingen voor MM.
Deze meta-analyse toont aan dat CAR-T-celbehandeling bij MM veelbelovend is. Bij CAR-T-celbehandeling werd een relatief hoog responspercentage en een hanteerbaar bijwerkingenprofiel gezien.
4. Talquetamab lijkt in een fase I-studie werkzaam met een hanteerbaar veiligheidsprofiel bij R/R MM
Chari A, et al. N Engl J Med 2022.
De GPRC5D-receptor wordt tot expressie gebracht door de kwaadaardige plasmacellen bij MM. Talquetamab is een bispecifiek antilichaam dat aan het CD3-eiwitcomplex en de GPRC5D-receptor bindt, wat ervoor zorgt dat T-cellen de myeloomcellen die GPRC5D tot expressie brengen, vernietigen.
In deze fase I-studie werd onderzoek gedaan naar verschillende doseringen en toedieningsvormen van talquetamab bij patiënten met hevig voorbehandeld R/R MM die progressie vertoonden na behandeling met gevestigde therapieën (mediaan 6 eerdere behandellijnen); of die geen gevestigde behandelingen konden krijgen vanwege onacceptabele bijwerkingen. Deelnemers werden behandeld met:
De primaire uitkomstmaten waren de frequentie van en het type dosisbeperkende bijwerkingen, algehele bijwerkingen en afwijkingen in de bloedwaarden van de deelnemers.
Op het moment van analyse waren 232 patiënten behandeld met talquetamab, waarvan 102 intraveneus en 130 subcutaan. De twee subcutane doseringen die werden geadviseerd voor een fase II-studie waren wekelijks 405 μg/kg lichaamsgewicht (n=30) en 800 μg/kg lichaamsgewicht (n=44). Veelvoorkomende bijwerkingen waren ‘cytokine release syndrome’ (CRS) (bij respectievelijk 77 en 80%), huidreacties (bij respectievelijk 67 en 70%) en dysgeusie (bij respectievelijk 63 en 57%). Op één na waren alle CRS-events waren graad 1 of 2. Een enkele dosisbeperkende bijwerking van graad 3 werd geobserveerd, namelijk een huiduitslag bij een patiënt die 800 μg/kg talquetamab toegediend kreeg. Na een mediane follow-upduur van 11,7 maanden bij 405 μg/kg en 4,2 maanden bij 800 μg/kg waren de responspercentages respectievelijk 70 en 64% (95%-BI: 405 μg/kg: 51-85, 800 μg/kg: 48-78). De mediane was respectievelijk 10,2 en 7,8 maanden.
CRS, huidreacties en dysgeusie kwamen regelmatig voor bij talquetamab-behandeling, maar waren over het algemeen van een lage graad. Talquetamab induceerde een substantiële respons bij patiënten met hevig voorbehandeld recief of refractair MM in deze fase I-studie.
5. Consolidatiebehandeling verlengt de progressievrije overleving bij nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom
Sonneveld P, et al. J Clin Oncol 2021.
In de EMN02/HVON95-studie is onderzoek gedaan naar de rol van consolidatiebehandeling bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten met MM die in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie.
Consolidatiebehandeling met 2 cycli bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRD) werd vergeleken met geen consolidatie na inductie- en intensiveringsbehandeling en werd gevolgd door onderhoudsbehandeling met lenalidomide. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS).
In totaal werden 878 patiënten gerandomiseerd tussen VRD-consolidatie (n=451) of geen consolidatie (controlegroep, n=427). Na een mediane follow-upduur van 74,8 maanden bleek dat VRD-consolidatie de PFS statistisch significant verlengt, vergeleken met geen consolidatie (respectievelijk 59,3 versus 42,9 maanden, HR [955%-BI]: 0,81 [0,68-0,96]; p=0,016). Dit PFS-voordeel werd gezien in de meeste subgroepen, waaronder subgroepen op basis van het R-ISS-stadium, cytogenetica en eerdere behandellijnen. Het R-ISS-stadium III en de aanwezigheid van ampl1q bleken nadelige prognostische factoren (HR [95%-BI]: R-ISS III: 2,00 [1,41-2,86]; ampl1q: 1,67 [1,37-2,04]). De mediaan duur van de onderhoudsbehandeling was 33 maanden (interkwartielbereik: 13-86 maanden). De hoeveelheid patiënten met een respons gelijk aan, of beter dan, een complete respons voorafgaand aan de onderhoudsbehandeling was 34% in de VRD-consolidatiegroep, vergeleken met 18% in de controlegroep (p<0,001). Dezelfde uitkomst in dezelfde periode plus de periode met onderhoudsbehandeling was respectievelijk 59 en 46% (p<0,001). Bij 74% van de patiënten in de VRD-consolidatiegroep werd geen minimale restziekte gedetecteerd. Het bijwerkingenprofiel van VRD-consolidatie was hanteerbaar.
Consolidatiebehandeling met VRD, gevolgd door onderhoudsbehandeling met lenalidomide heeft een gunstig effect op de PFS en de diepte van de respons bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten met MM, vergeleken met alleen onderhoudsbehandeling.
Diagnose
Minimal residual disease after autologous stem-cell transplant for patients with myeloma: prognostic significance and the impact of lenalidomide maintenance and molecular risk.
De Tute RM, et al. J Clin Oncol 2022.
CAR-T/BITE
Ciltacabtagene autoleucel, an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy, for relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 2-year follow-up
Martin T, et al. J Clin Oncol 2023.
Teclistamab in relapsed or refractory multiple myeloma.
Moreau P, et al. N Engl J Med 2022.
Long-term follow-up of combination of B-cell maturation antigen and CD19 chimeric antigen receptor T cells in multiple myeloma.
Wang Y, et al. J Clin Oncol 2022.
GPRC5D-targeted CAR T cells for myeloma.
Mailankody S, et al. N Engl J Med 2022.
Overig
Triplet therapy, transplantation, and maintenance until progression in myeloma.
Richardson PG, et al. N Engl J Med 2022.
Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma: final overall survival analysis from the randomized phase II ELOQUENT-3 trial.
Dimopoulos MA, et al. J Clin Oncol 2023.
Melflufen or pomalidomide plus dexamethasone for patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide (OCEAN): a randomised, head-to-head, open-label, phase 3 study Schjesvold FH, et al. Lancet Haematol 2022.
Overall survival of patients with triple-class refractory multiple myeloma treated with selinexor plus dexamethasone vs standard of care in MAMMOTH
Cornell R, et al. Am J Hematol 2021.
Ixazomib, daratumumab, and low-dose dexamethasone in frail patients with newly diagnosed multiple myeloma: the Hovon 143 study.
Stege CAM, et al. J Clin Oncol 2021.
Outcomes after biochemical or clinical progression in patients with multiple myeloma.
Goldman-Mazur S, et al. Blood Adv 2023.
