Met immunotherapie waarbij de eigen afweercellen van de patient versterkt worden om kankercellen te lijf te gaan worden de laatste jaren veelbelovende resultaten geboekt, zeker ook op het gebied van de hemato-oncologie. Maar bij chronische lymfatische leukemie (CLL) blijkt immunotherapie nauwelijks aan te slaan. Een internationaal team wetenschappers onderzoekt wat daar precies de reden van is, in de hoop om een manier te vinden om CLL-patiënten beter met immunotherapie te kunnen behandelen. Dit onderzoek wordt geleid door wetenschappers van het Cancer Center Amsterdam. Onlangs werd het onderzoek gepubliceerd in vaktijdschrift Leukemia.
Bij immunotherapie wordt het lichaamseigen immuunsysteem als het ware van extra wapens voorzien om de kankercellen te bestrijden. Voor CLL-patiënten houdt dit in dat hun cellen worden geoogst en een receptor voor kankerdetectie wordt toegevoegd voordat deze weer aan de patiënt worden toegediend. Dit staat bekend als chimere antigen receptor celtherapie, afgekort tot CAR-T celtherapie. Deze behandeling is zeer doeltreffend tegen acute lymfoblastische leukemie (ALL), maar CLL-patiënten hebben niet hetzelfde succes geboekt.
Wil de behandeling slagen, dan moeten de gewijzigde immuuncellen, met name T-cellen, lang genoeg in het lichaam blijven om de ziekte te bestrijden. Bepaalde typen T-cellen overleven langer dan andere, maar bij CLL-patiënten bevat de T-celpopulatie ongewoon veel T-cellen met een korte levensduur. De reden daarvoor is nog niet bekend. Om de epigenetische, transcriptionele en functionele mechanismen die deze verschuiving veroorzaken te begrijpen, moeten onderzoekers langetermijn T-celstudies uitvoeren op van patiënten afkomstige monsters, en dat is moeilijk.
Ondanks de uitdagingen werkt een internationaal onderzoeksteam onder leiding van Dr. Fleur Peters en Prof. Arnon Kater van Cancer Center Amsterdam aan het vinden van een verklaring hoe CLL-cellen veroorzaken dat er met name kortlevende T-cellen in het bloed van patiënten aanwezig is. Zij willen nagaan of de aanwezigheid van CLL-cellen de epigenetische programmering rechtstreeks beïnvloedt, wat leidt tot onregelmatige T-celdifferentiatie, of dat CLL een scheefgroei van de T-celpopulatie veroorzaakt, onafhankelijk van de herkenning van CLL-antigenen.
Het team begon met het uitvoeren van in vitro studies met CLL-cellen van patiënten. Die studies bevestigen dat CLL-cellen de T-celdifferentiatie ontregelen om bij voorkeur kortlevende effector T-cellen te worden ten koste van meer persistente geheugen T-cellen. Om meer inzicht te krijgen in het mechanisme achter deze ontregeling, ontwikkelde het team een uniek in vivo CLL-achtig muismodel. Hiermee konden zij de impact van antigeenspecifiek T-celgedrag in gezonde muizen versus muizen met CLL-achtige ziekte observeren.
Het bleek dat de aanwezigheid van CLL een kortlevend effector T-cel fenotype en verminderde T-cel geheugenresponsen induceert door sterke epigenetische herprogrammering. Dit resulteert in een immuunsysteem dat minder goed in staat is om te reageren op CLL-cellen.
De kennis uit deze studie helpt het gebrek aan succes van CAR T-behandelingen bij CLL-patiënten tot nu toe te verklaren. CLL-achtige ziekte belemmert de optimale vorming van geheugen-T-cellen. Nu meer duidelijk is over hoe CLL de immuunrespons bij patiënten beïnvloedt kunnen mogelijk nieuwe T-cel therapieën ontwikkeld worden die daar rekening mee houden zodat ook mensen met CLL de behandelvoordelen ervaren die andere kanker- en leukemiepatiënten al ondervinden.
Referentie
