SAMENVATTING
De BCR::ABL1-negatieve myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) worden gekarakteriseerd door zogenoemde verworven ‘driver’-mutaties die ontstaan in hematopoëtische stamcellen. Deze genetische afwijkingen, die meestal worden gevonden in de genen JAK2, CALR of MPL, activeren intracellulaire JAK-STAT-signaaltransductie en leiden tot verhoogde proliferatie van één of meerdere myeloïde lijnen. Omdat er momenteel geen medicijnen zijn die kloonspecifiek en curatief voor MPN zijn, was het doel van dr. Jutzi en de eerste auteur van dit artikel, dr. Marneth, in het laboratorium van dr. Mullally in Boston, Verenigde Staten, om biologische paden te identificeren die essentieel zijn voor de overleving van CALR-gemuteerde cellen. Dit is gedaan met behulp van een genetische ‘clustered regularly interspaced short palindromic repeats’ (CRISPR)-Cas9-screening in mutant CALR-getransformeerde hematopoëtische cellen. Deze screening onthulde dat met name het uitschakelen van genen werkzaam in de aanmaak van N-glycaansuikers resulteerde in remming van de oncogene groei van CALR-gemuteerde cellen vergeleken met controlecellen. Vervolgens is aangetoond dat genetische en farmacologische remming van deze N-glycaanversuikering de groei van mutant CALR-getransformeerde cellen verminderde door verlaagde MPL-plasmamembraanexpressie. In muismodellen bleken CALR-gemuteerde cellen gevoeliger voor behandeling met de N-glycosyleringsremmer 2-deoxy-glucose (2-DG) ten opzichte van wildtype cellen, en normaliseerde dit middel belangrijke pathogene kenmerken van MPN. Tot slot is in primaire humane cellen bevestigd dat farmacologische remming van N-glycosylering kolonievorming van megakaryocyten significant verminderde wanneer CALR-gemuteerd beenmerg van patiënten werd gebruikt, in tegenstelling tot dat van gezonde controles. Samengenomen dragen deze bevindingen bij aan de ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën voor de behandeling van CALR-gemuteerde MPN.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2023;20:262–7)
