Therapeutische drug monitoring (TDM) wordt gebruikt om de concentratie van een bepaald geneesmiddel in het bloed te meten, zodat de dosering van dit middel kan worden bijgestuurd. Momenteel wordt TDM ingezet bij middelen als antibiotica, immunosuppressiva, antiretrovirale middelen en tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s) om de actuele concentratie van het middel in het lichaam te bepalen.1,2
FARMACOKINETISCHE VERSCHILLEN De farmacokinetiek van geneesmiddelen is bij iedere patiënt anders. Dit hang onder andere af van genetische (snelle en langzame ‘metabolizers’), fysiologische (leeftijd), pathologische (nier- of leverfalen) en omgevingsfactoren (voeding). Hierdoor kan dezelfde dosering van een geneesmiddel per patiënt resulteren in een verschillende plasmaconcentratie van dit middel, waardoor er tussen patiënten ook variatie zit in de therapeutische respons en het voorkomen van bijwerkingen.3
TYROSINEKINASEREMMERS Oncolytica hebben een smal therapeutisch spectrum tussen effectiviteit en toxiciteit, waarbij er ook een associatie is tussen plasmaconcentraties en een therapeutisch of juist toxisch effect. Daarnaast is er veel variabiliteit tussen oncologische patiënten. Bovendien is er vaak sprake van geneesmiddeleninteracties doordat er meerdere ziektebeelden tegelijkertijd optreden. Dit alles maakt oncolytica bij uitstek goede kandidaten voor TDM.2 TKI’s vormen een klasse van doelgerichte therapie die wordt toegepast binnen de oncologie. De bekendste TKI is imatinib voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML).4,5 De mediane plasmaconcentratie van imatinib is bij steady-state hoger gebleken bij patiënten met een ‘major molecular response’ (MMR) vergeleken met patiënten zonder MMR.6 Deze bevinding suggereert dat TDM hier nuttig zou kunnen zijn voor het optimaliseren van de behandeling. Vervolgens werd onderzocht of TDM daadwerkelijk het therapeutisch effect kon vergroten. Hieruit bleek dat de MMR na 12 maanden bij significant meer patiënten werd bereikt als TDM werd toegepast (63%) vergeleken met patiënten die werden behandeld met standaardtherapie zonder aanpassingen van de dosering (37%, p=0,031).7 Steeds meer studies suggereren bovendien dat het toepassen van TDM, ondanks de aanvankelijke financiële investering, uiteindelijk resulteert in een hogere kosteneffectiviteit vergeleken met het gebruiken van een standaarddosering voor iedere patient.8
MEER ONDERZOEK NODIG Daarnaast hebben meerdere klinische studies aangetoond dat TDM toegepast kan worden bij verschillende andere TKI’s, zoals pazopanib, tamoxifen, everolimus en sunitinib.9,10 Gerandomiseerde klinische studies zijn nu nodig om te bevestigen dat TDM een significant voordelig effect heeft op klinische uitkomstmaten, zoals progressievrije overleving en algemene overleving, voordat TDM universeel kan worden geïmplementeerd als standaardzorg voor oncologische patiënten die worden behandeld met TKI’s.
In gesprek met:
Dr. Birgit Koch
klinisch farmacoloog, Erasmus MC
Dr. Birgit Koch is ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog in het Erasmus MC in Rotterdam. In het laboratorium van de apotheek, een van de grootste laboratoria van Nederland, houdt zij zich bezig met TDM en toxicologie.
Koch legt het belang van TDM uit. “De afgelopen tijd is er steeds meer onderzoek gedaan, waaruit is gebleken dat één dosering voor alle patiënten, het principe van ‘one dose fits all’, echt niet meer van deze tijd is. We moeten veel meer toe naar geïndividualiseerde therapie. TDM is een mooi hulpmiddel om die therapie steeds meer te optimaliseren, zodat je een zo goed mogelijke balans krijgt tussen effectiviteit en een zo laag mogelijke toxiciteit.”
Het is volgens Koch heel logisch om te stellen dat niet iedereen dezelfde dosering nodig heeft. “Iedere patiënt is anders met een ander genetisch profiel, ander medicatiegebruik, ander gedrag en een andere leefwijze. Alle factoren die hierbij een rol spelen, zoals leeftijd, geslacht, gewicht en metabolisme, moeten worden meegenomen om een zo goed mogelijke dosering te krijgen. Met TDM kun je de dosering tussentijds bijstellen om dit zo optimaal mogelijk te houden. Dat is vooral van belang bij geneesmiddelen waarvan het effect niet direct te meten is en waarbij de klinische uitkomst dus pas later naar voren komt.” Koch legt uit dat TDM hier een soort voorspeller van deze respons kan zijn. “De basis van TDM is gebaseerd op een farmacokinetisch model, waarbij ook het effect van de medicatie is toegevoegd. Zo weet je dat bij een bepaalde spiegel een bepaald effect te verwachten is. Als je dat weet, kan dit worden geëxtrapoleerd naar effecten of bijwerkingen op termijn. Daar kun je dan vervolgens op monitoren en je dosering bijsturen om bepaalde bijwerkingen te voorkomen of het effect te optimaliseren. Zo kan sneller een adequate dosering met een goede respons worden bereikt.”
Een andere toepassing waarbij TDM wordt ingezet is het meten van therapietrouw. Een te lange ontrouw aan therapie, die niet wordt gesignaleerd, is niet wenselijk. “Er zijn veel mensen die hun medicatie niet goed gebruiken. Dan kan TDM worden gebruikt om te meten of iemand wel zijn medicatie heeft ingenomen. Als dat niet zo blijkt te zijn, kunnen er allerlei manieren worden aangegrepen om dat toch te verbeteren. Daarnaast kun je bij gebruik van meerdere medicijnen met behulp van TDM ervoor proberen te zorgen dat patiënten zo min mogelijk last hebben van interacties. Tot slot wordt TDM ook wel eens gebruikt om stollingsfactoren beter te doseren.”
In het Erasmus MC wordt TDM vooral toegepast bij ondersteunende therapieën, zoals antivirale middelen, antifungale middelen en antibiotica.
“We hebben hier met name immuungecompromitteerde patiënten. Juist dan willen we dat de therapie zo goed mogelijk wordt gegeven, zodat deze patiënten in ieder geval geen bacteriële of virale infectie krijgen. Een andere groep middelen waarbij we TDM toepassen zijn de oncolytica, zoals TKI’s. Daarbij kijken we naar de effectiviteit van de therapie binnen de hematologie.” Van een aantal TKI’s, zoals imatinib, is aangetoond dat er bij bepaalde indicaties een specifieke spiegel behaald moet worden om effectiviteit te kunnen zien. Koch geeft aan dat het van belang is dit in de praktijk dan ook goed uit te voeren. “Ik merk soms bij hematologen dat zij een beetje terughoudend zijn, omdat het misschien niet goed uitgezocht is of omdat het een dure toepassing is. In de praktijk vallen de kosten van TDM mee, vooral als het doelmatig wordt ingezet. Echter, het uitvoeren van goed onderzoek naar het effect van TDM moet nog meer en beter. We doen dit graag, juist omdat het als een tool gebruikt kan worden om de patiënt extra te monitoren. Het zou veel meer moeten worden ingezet. Er komen ook steeds meer geneesmiddelen aan het licht waarbij er toch een relatie blijkt te zijn tussen de spiegel en het effect. Het is dan zonde als TDM achterwege wordt gelaten vanwege bijvoorbeeld de kosten. Als met TDM voorkomen kan worden dat iemand minder goed reageert of last krijgt van bijwerkingen of infecties, moet het gewoon worden toegepast.”
Volgens Koch ligt de focus de afgelopen jaren heel veel op nieuwe middelen, die vrij duur zijn. Daar mag van haar verandering in komen. “Het optimaliseren van de bestaande middelen en het beter nadenken over de optimale dosering voor elke individuele patiënt heeft zeker ook een toegevoegde waarde. De focus mag zich van mij meer die kant op richten. Soms staat zelfs in de richtlijnen dat er spiegels moeten worden gemeten, maar toch is men daar in de praktijk nogal terughoudend in. Dat is wel jammer. Vooral als de meerwaarde al is aangetoond, dan vind ik het essentieel dat dit ook in de praktijk wordt toegepast.”
Voor de toekomst moeten er daarom nog wel een aantal dingen gebeuren om TDM nog beter te kunnen toepassen, legt Koch uit. “De apparatuur moet beter voor handen zijn, zodat je vaker sneller resultaat kan krijgen. Nu moeten we soms veel te lang wachten op een uitslag. Het zou vriendelijker moeten worden voor de arts. We zouden ook steeds meer thuis moeten monitoren, zodat patiënten niet per se naar de polikliniek hoeven te komen. Dan wordt het ook patiëntvriendelijker. Als laatste zou ik niet alleen in het bloed willen meten, maar ook op de plek waar het daadwerkelijk zijn toepassing heeft. Zo zou ik bijvoorbeeld bij een infectie ook echt op de plek van infectie willen meten in plaats van alleen in het bloed. Ook al is de blootstelling in het bloed goed, dan kan het op de plek van infectie alsnog heel anders zijn. Daar zou nog meer onderzoek naar gedaan moeten worden.”
Referenties
1. McLeod HL. Therapeutic drug monitoring opportunities in cancer therapy. Pharmacol Ther 1997:74;39–54.
2. Yu H, Steeghs N, Nijenhuis CM, et al. Practical guidelines for therapeutic drug monitoring of anticancer tyrosine kinase inhibitors: Focus on the pharmacokinetic targets. Clin Pharmacokinet 2014; 53:305–325.
3. Mathijssen RH, de Jong FA, Loos WJ, et al. Flat-fixed dosing versus body surface area based dosing of anticancer drugs in adults: Does it make a difference? Oncologist 2007;12:913–923.
4. Arora A en Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J Pharmacol Exp Ther 2005;315:971–979.
5. Josephs DH, Fisher DS, Spicer J, et al. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: Implications for therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit 2013;35:562–587.
6. Picard S, Titier K, Etienne G, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 109:3496–3499.
7. Rousselot P, et al. Personalized daily doses of imatinib by therapeutic drug monitoring increase the rates of molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. Final results of the randomized OPTIM imatinib study. Blood 2015;126(23):133.
8. Kim K, Walker B, McMillin GA, et al. Cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring for imatinib administration in patients with chronic myeloid leukemia. Value in Health 2018;21:S125–S126.
9. Salamone S, Becker R, Padula W, et al. The cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring of generic imatinib for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Gepresenteerd tijdens ASH 2017.
10. Verheijen RB, Yu H, Schellens JHM, et al. Practical recommendations for therapeutic drug monitoring of kinase inhibitors in oncology. Clin Pharmacol Ther 2017;102(5):765–776.
