Er zijn momenteel verschillende eerste, tweede en derde generatie tyrosinekinaseremmers goedgekeurd voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie. CML-patiënten waarbij de tweede generatie TKI faalt vanwege resistentie hebben een krachtigere therapie nodig. Hier wordt een overzicht geschetst van mogelijke vervolgbehandelingen, als er resistentie optreedt op een tweede generatie tyrosinekinaseremmer bij CML.

HUIDIGE TKI’S BIJ CML

Dankzij tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI) is de levensverwachting van de meeste patiënten met chronische fase (‘chronic phase’, CP) chronische myeloïde leukemie (CML) dusdanig verbeterd dat deze niet meer te onderscheiden is van de algehele levensverwachting.1 Van genezing in het algemeen is echter nog geen sprake. Daarmee zijn de behandeldoelen bij CP-CML verschoven naar het verminderen van bijwerkingen en het verbeteren en behouden van de kwaliteit van leven. Een deel van de patiënten kan stoppen met medicatie bij een duurzame diepe moleculaire respons (DMR; MR4 of dieper). Wanneer een dergelijke DMR wordt bereikt, is nog zelden spraken van progressie.2 Veel patiënten met CP-CML hebben echter vaak nog levenslange TKI-behandeling nodig om progressie te voorkomen.

Er zijn momenteel 5 verschillende TKI’s goedgekeurd voor de behandeling van CML: de eerste generatie TKI imatinib, de tweede generatie TKI’s bosutinib, dasatinib en nilotinib, en een derde generatie TKI ponatinib.3 De meeste CP-CML-patiënten worden in de eerste lijn behandeld met imatinib en hebben daarmee de ziekte goed en langdurig onder controle. Bij sommige patiënten worden tweede generatie TKI’s voor verschillende redenen ingezet als eerselijnsbehandeling.4

RESISTENTIE TEGEN EEN TWEEDE GENERATIE TKI

CML-patiënten waarbij de tweede generatie TKI faalt vanwege resistentie hebben een krachtigere therapie nodig. Alhoewel er veel onderzoek is gedaan naar de uitkomsten met tweede generatie TKI’s na het falen van imatinib, is er nog weinig data beschikbaar om richting te geven aan de klinische besluitvorming wanneer een tweede generatie TKI in de eerste of tweede lijn faalt. Bij deze patiënten moet worden overwogen of vroege allogene hematopoïetische allogene stamceltransplantatie (allo-HSCT) of het gebruik van een andere TKI geschikt kan zijn. Het European LeukemiaNet ELN heeft gedefinieerd wanneer een TKI-behandeling, zowel in de eerste als in de tweede lijn, heeft gefaald, namelijk als de BCR-ABL1 ≤ 1% (of complete cytogenetische respons) na 12 maanden.

Onlangs hebben Hochhaus en collega’s een expertopinie gepubliceerd, waarin zij adviezen geven omtrent de behandelkeuzes na het falen van een tweede generatie TKI.5 Als een CML-patiënt resistent blijkt voor een tweede generatie TKI, is het van belang om te kijken naar comorbiditeiten, het mutatieprofiel en de beschikbaarheid van een geschikte donor voor transplantatie, om mee te nemen in de keuze voor de vervolgbehandeling. Met een BCR-ABL1-mutatieanalyse kan de meest geschikte TKI worden geselecteerd en kan het inzetten van een ongeschikte TKI worden voorkomen. Zo spoort detectie van een BCR-ABL1 T315I-mutatie aan tot het gebruik van ponatinib.

ALTERNATIEVE TKI’S

Een alternatieve tweede generatie TKI kan ook een goede optie zijn na het falen van een eerdere tweedegeneratie TKI. Na resistentie tegen imatinib en nilotinib kan een vervolgbehandeling met dasatinib of bosutinib ingezet worden, afhankelijk van de aanwezigheid van eventuele specifieke mutaties. Wat echter voor alle patiënten die daarvoor in aanmerking komen zou moeten worden overwogen, is de inzet van de derde generatie TKI ponatinib. In de fase II-PACE-studie werden diepe en duurzame responsen aangetoond met ponatinib bij patiënten met CP-CML, die resistent waren tegen of tolerant waren voor dasatinib of nilotinib of een BCR-ABL1 T315I–mutatie hadden.6 De startdosis van ponatinib moet weloverwogen gekozen worden op basis van comorbiditeiten en mutatieprofiel. De dosering kan vervolgens aangepast worden naar aanleiding van de respons en de verdraagzaamheid.

Voor patiënten die niet in aanmerking komen voor ponatinib, zou in de toekomst asciminib een optie kunnen zijn. Asciminib is een specifieke TKI, die zich richt op BCR-ABL1. In tegenstelling tot het werkingsmechanisme van de traditionele TKI’s, waarbij het kinasedomein wordt geblokkeerd, beïnvloedt asciminib de vouwing van het BCR-ABL1-eiwit. Doordat dit een vrij uniek aangrijpingspunt is, is het goed mogelijk dat dit gepaard gaat met een gunstiger bijwerkingenprofiel vergeleken met de TKI’s die zich binden aan het kinasedomein. In een fase I-studie is asciminib onderzocht bij volwassen CML-patiënten met resistentie tegen of intolerantie voor ten minste 2 voorgaande TKI-behandelingen.7 Daarin liet het zien dat het een veelbelovende behandeling is voor zwaar voorbehandelde patiënten met klinische activiteit en een verdraagzaam bijwerkingenprofiel.

ALLOGENE STAMCELTRANSPLANTATIE

Daarnaast is een belangrijke aanbeveling om de mogelijkheid van allo-HSCT met de patiënt bespreekbaar te maken, zodra deze faalt op een tweede generatie TKI, en direct op zoek te gaan naar een geschikte donor.5 Voor patiënten die hiervoor in aanmerking komen, kan allo-HSCT namelijk een vooruitzicht op langetermijnsoverleving bieden. Er is momenteel geen consensus voor wanneer allo-HSCT de juiste behandeling is. Een vroege transplantatie is wel geassocieerd met betere uitkomsten dan allo-HSC in een latere fase.8 Dat betekent dat het uitstellen van transplantatie totdat alle beschikbare TKI’s zijn geprobeerd, voor een deel van de patiënten geen optie is. Dit geldt met name voor de patiënten met ongunstige kenmerken, zoals hoogrisico chromosomale afwijkingen, waardoor zij weinig voordeel lijken te hebben van additionele TKI-behandelingen. Behandelstrategieën die resulteren in een vertraagde verwijzing naar allo-HSCT, met daarbij een bijkomende risico van verdere ziekteprogressie, waardoor de patiënt niet meer in aanmerking kan komen voor allo-HSCT, wordt bij deze patiënten niet aanbevolen.

CONCLUSIE

Op basis van de huidige literatuur zijn er enkele aanbevelingen gemaakt met betrekking tot de opties na resistentie tegen een tweede generatie TKI. Allo-HSCT dient in een vroeg stadium overwogen te worden om de zoektocht naar een geschikte donor tijdig te starten. Patiënten die daarvoor in aanmerking komen dienen een derde generatie TKI te krijgen, waarbij dosisaanpassingen gedaan kunnen worden al naar gelang de klinische uitkomsten. Afhankelijk van het mutatieprofiel van de patiënt kan ook een andere tweede generatie TKI ingezet worden. Elke TKI gaat gepaard met een specifiek toxiciteitsprofiel dat moet worden meegewogen bij de keuze voor een behandeling. Tot slot zou, naast klinische studies of allo-HSCT, de TKI asciminib een toekomstige optie kunnen zijn voor patiënten die geen ponatinib kunnen krijgen.