Onderzoekers van de Stanford universiteit in de Verenigde Staten hebben mogelijk een totaal nieuwe aanpak van kanker ontdekt. Een in het laboratorium gecreëerd molecuul zou als het ware kankers tegen zichzelf kunnen keren. Wetenschapstijdschrift Nature publiceerde onlangs een artikel over het idee van ontwikkelingsbioloog dr. Gerald Crabtree en professor chemische en systeembiologie Nataniel Gray en hun bedrijf Shenandoah Therapeutics dat oncolytica ontwikkelt.
In laboratoriumexperimenten met cellen van diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL) ontwierpen en bouwden de onderzoekers moleculen die twee eiwitten aan elkaar haakten: BCL6, een gemuteerd eiwit waarop de kanker vertrouwt om agressief te groeien en te overleven, en een normaal celeiwit dat alle genen inschakelt waar het in de buurt komt. De nieuwe constructie levert een molecuul op in de vorm van een halter, en lijkt in niets op wat men in de natuur ziet. BCL6, aan het ene uiteinde van de halter, leidt de molecule in de richting van celdood (apoptose) veroorzakende genen die deel uitmaken van het DNA van elke cel, en die worden gebruikt om cellen die niet langer nodig zijn af te voeren. Maar wanneer iemand DLBCL heeft, heeft BCL6 deze genen al uitgeschakeld, waardoor de cellen in wezen onsterfelijk zijn.
Wanneer de halter, geleid door BCL6, in de buurt komt van de genen voor celdood, komt het normale eiwit aan het andere uiteinde van de halter in actie, en schakelt deze genen voor celdood uit. In tegenstelling tot andere processen in de cel die teruggedraaid kunnen worden, is het inschakelen van celdoodgenen onomkeerbaar. De nieuwe aanpak zou een verbetering kunnen zijn ten opzichte van de moeilijke taak om medicijnen te gebruiken om alle BCL6 moleculen te blokkeren. Met de haltervormige moleculen is het voldoende om slechts een deel van de BCL6 moleculen opnieuw aan te sturen om cellen te doden.
Het concept zou mogelijk kunnen werken voor de helft van alle kankers, die bekende mutaties hebben die resulteren in eiwitten die de groei stimuleren, denkt Crabtree. En omdat de behandeling afhankelijk is van de gemuteerde eiwitten die door de kankercellen worden geproduceerd, zou deze extreem specifiek kunnen zijn en gezonde cellen sparen.
Crabtree legt de twee ontdekkingsgebieden uit die het werk mogelijk hebben gemaakt. Het eerste is de ontdekking van “drivergenen” – honderden genen die, wanneer ze gemuteerd zijn, de verspreiding van kanker stimuleren. Het tweede is de ontdekking van celdood veroorzakende processen in cellen. Deze paden worden gebruikt om cellen te elimineren die om de een of andere reden op hol zijn geslagen. De zoektocht was om de routes die de groei van kankercellen aansturen te laten communiceren met stille routes die de celdood aansturen, iets wat ze normaal gesproken niet zouden doen.
Toen de hybride molecule naar het DNA van de cellen dreef, schakelde het niet alleen celdoodgenen in, maar deed het nog meer. BCL6 leidde de hybride naar andere genen die de kanker het zwijgen had opgelegd. De hybride schakelde die genen weer in, waardoor er interne chaos in de cel ontstond, en dat leidt ertoe dat de cel zichzelf vernietigt.
De onderzoekers testten hun haltermolecuul vooralsnog alleen in muizen, waar het veilig leek. Het zal echter nog lang duren voordat de techniek ook op mensen uitgetest kan worden.
Referentie
Gourisankar, S., Krokhotin, A., Ji, W. et al. Rewiring cancer drivers to activate apoptosis. Nature 620, 417–425 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06348-2
