Onderzoekers van de Universiteit van Keulen, het Amsterdam UMC en de Universiteit van Kopenhagen hebben ontdekt dat een gerichte combinatietherapie zonder chemotherapie effectiever is en minder bijwerkingen heeft voor patiënten met chronische lymfocytaire leukemie (CLL). De resultaten van hun research zijn gepubliceerd in het New England Journal of Medicine.
Chemotherapie is tot op heden de meest effectieve eerstelijnsbehandeling voor relatief jonge patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL). De ziekte is de meest voorkomende vorm van bloedkanker in de westerse wereld en veroorzaakt een aanzienlijke gezondheidslast voor de patiënten en de samenleving.
Arnon Kater, hoogleraar hematologie in het Amsterdam UMC en voorzitter van de HOVON CLL-studiegroep, bestudeert samen met collega’s en medewerkers al meer dan vijftien jaar het gedrag van CLL-kankercellen in de lymfeklieren en het bloed, waarbij hij waardevolle informatie heeft ontdekt over hoe kankercellen resistentie tegen geneesmiddelen ontwikkelen en het immuunsysteem ontwijken.
“CLL-cellen circuleren in het bloed en hopen zich op in de lymfeklier, waar zij verschillende cellen in die micro-omgeving kunnen manipuleren om hun groei en overleving te bevorderen,” legt prof. Kater uit. “Ongeveer vijf jaar geleden zagen we in preklinische studies aanwijzingen dat venetoclax en ibrutinib een bijzonder effectieve combinatie vormden. Wat er gebeurt, is dat ibrutinib kwaadaardige cellen uit de lymfeklieren naar de bloedbaan verbant, waar ze het meest kwetsbaar zijn. Venetoclax ruimt ze vervolgens op.”
Traditionele chemotherapiemedicijnen werken door snel delende cellen te doden, waaronder kankercellen, maar ook normale gezonde cellen. Venetoclax, ibrutinib en de in deze studie gebruikte antilichamen zijn echter gerichte therapieën die zich specifiek richten op de eiwitten en routes die in CLL-cellen overgeëxpresseerd of ontregeld zijn, wat leidt tot het selectief doden van kankercellen terwijl normale gezonde cellen gespaard blijven.
De fase 3-gerandomiseerde GAIA/CLL13-studie werd uitgevoerd met in totaal 926 patiënten met CLL in 159 ziekenhuizen in 9 Europese landen en Israël. Ongeveer een kwart van de patiënten kwam uit Nederland. De patiënten werden in vier groepen ingedeeld en kregen ofwel chemotherapie en een anti-CD20 antilichaam (standaardbehandeling), ofwel venetoclax in combinatie met een anti-CD20 antilichaam (ofwel rituximab of obinutuzumab). De vierde groep kreeg een drievoudige combinatie van ventoclax, obinutuzumab en de BTK-remmer ibrutinib.
Op maand 15 was het percentage patiënten met ondetecteerbare minimale restziekte significant hoger in de venetoclax-obinutuzumab groep (86,5%) en de venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib groep (92,2%) dan in de chemo-immunotherapie groep (52,0%), maar niet significant hoger in de venetoclax-rituximab groep (57,0%). De driejarige progressievrije overleving was 90,5% in de venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib-groep en 87,7% in de venetoclax-obinutuzumab-groep, tegenover 75,5% in de chemo-immunotherapiegroep. Net als de detecteerbare ziekte was ook de progressievrije overleving niet significant hoger in de venetoclax-rituximab-groep (80,8%).
“De gegevens van dit onderzoek bevestigen dat de combinatie venetoclax-obinutuzumab gunstiger is dan de standaard chemo-immunotherapie-regimes,” zegt prof. Kater. “In feite behoren de percentages patiënten in de venetoclax-obinutuzumab- en venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib-groepen met ondetecteerbare minimale restziekte in perifeer bloed tot de hoogste die zijn gemeld in eerstelijnstherapie voor CLL, met respectievelijk 86,5% en 92,2%. Wat betreft de gegevens van de venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib groep in de huidige trial, bevestigden we de fase 2-trial resultaten die veelbelovende progressievrije overleving lieten zien. Maar of de drievoudige combinatie nog gunstiger is dan andere gerichte regimes behoeft meer studie.”
De onderzoekers evalueerden ook de werkzaamheid van de behandelingsregimes met betrekking tot de mutatiestatus van IGHV, het gen voor de immunoglobuline zware keten met variabele regio, dat een belangrijke rol speelt in het vermogen van het immuunsysteem om vreemde stoffen te herkennen en erop te reageren. Bij CLL kan het IGHV-gen al dan niet gemuteerd zijn.
Ongemuteerd IGHV in CLL betekent dat de DNA-sequentie van het gen gelijk is aan de kiembaanversie van het gen, met weinig of geen veranderingen. Dit wordt vaak geassocieerd met een agressievere ziekte, omdat de kankercellen meer lijken op onrijpe B-cellen en een sterker vermogen hebben om te overleven en te woekeren. Ongeveer 50% van de CLL-patiënten heeft een niet-gemuteerd IGHV.
De onderzoekers vonden dat de percentages patiënten met ongemuteerd IGHV die na 3 jaar progressievrije overleving hadden 65,5% (chemo-immunotherapie), 76,4% (venetoclax-rituximab), 82,9% (venetoclax-obinutuzumab), en 86. 6% (venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib), maar de percentages patiënten met gemuteerd IGHV die progressievrije overleving hadden na 3 jaar waren niet significant verschillend, respectievelijk 89,9%, 87,0%, 93,6% en 96,0%.
“In ons onderzoek leverde venetoclax-obinutuzumab of venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib therapie een significant progressievrij overlevingsvoordeel op bij patiënten met niet-gemuteerd IGHV,” zegt prof. Kater. “Echter, chemo-immunotherapie kan op dit moment nog steeds beter zijn voor patiënten met gemuteerd IGHV.”
“Met meer geneesmiddelen tot onze beschikking kunnen we combinaties bedenken die betere ziektevrije progressies bereiken, en tegelijkertijd het risico van het ontwikkelen van resistentie tegen therapieën verminderen door kortere behandeltijden,” zegt prof. Kater. “Door bepaalde periodes te stoppen en de medicijnen alleen te geven wanneer ze nodig zijn, kun je bijwerkingen verminderen, de medicijnen veel langer gebruiken en de kosten van de gezondheidszorg verlagen.”
Referentie
